Lunes, 23 de octubre de 2017

OCTUBRE de 2017
Volumen XXXIV 
N° 354
ISSN 1852-317X

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mayo 2010

Los Analgésicos en Medicina Veterinaria V.

Farmacocinética.
La Ketamina puede ser suministrada por diferente vía con tiempo de absorción y distribución bastante rápidos. La vía im es con frecuencia utilizada en particular en el gato y animales silvestres, menos en el perro e ignorada en otras especies. Si se inocula  en áreas ricas en grasa puede crear crisis excitativas. La más utilizada es la vía endovenosa. Se recomienda inocular el fármaco con intervalos no inferiores a 60´´, de lo contrario puede provocar depresión respiratoria o apnea y una pronunciada respuesta de la presión. Se experimentaron en el hombre y animales vías alternativas: subcutánea por infusión contínua (Huang y col., 2000), intrarectal, intranasal, intracraneal, epidural, (Thurmon y col., 1997, Iida y col., 1997) y la vía oral (Wetzel y Ramsay, 1998, Grova y Ramsay 2000). El efecto clínico se instaura en tiempo más largo que con tiobarbitúricos  (Cohen y col., 1973).

Mecanismo de acción.
No se conoce completamente. La ketamina, a diferencia de otros anestésicos inyectables no actúa deprimiendo el sistema de activación reticular de la médula, produce una acción disociativa entre estímulo y percepción, sin deprimir el área del SNC interesada (Reich y Silvay, 1989). Esto se explica con una actividad estimulante del sistema simpático y un antagonismo receptivo no competitivo frente de los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) respecto a la clásica activación de los receptores GABA (Headley y col., 1989). Los receptores NMDA son estimulados por el glutamato y poseen acción excitante en la vía del dolor y sobre el estado de reactividad del sujeto así como en el desarrollo del cerebro en mamíferos en la edad inmadura (Freese y col., 2002). La actividad analgésica, prevalentemente somática y vegetativa es óptima aún a bajas dosis, sin depresión cardiorespiratoria, tanto que es corriente su empleo en la medicina de urgencia humana y veterinaria (Hirlinger y Dick, 1998; Muir, 2002; Haskins y Patz, 1990). La ketamina a dosis subanestésicas constituye una valiosa alternativa a los opiáceos en la analgesia postoperatoria y tratamiento del dolor en pacientes terminales.

Efectos clínicos sobre varios aparatos.
SNC.

La ketamina induce un efecto anestésico asociado a un estado cataléptico y alucinante según la dosis. Las dosis bajas tienden a inducir analgesia, ausencia de alucinación y
efectos anticonvulsivante en relación a la especie. En el perro el comportamiento es inverso al del hombre, con crisis convulsivas en fase de inducción anestésica (Thurmon y col., 1997). En el gato las convulsiones son menos frecuentes. En 2% de los perros sanos anestesiados con ketamina –acepromazina- xilazina se observan breves crisis convulsivas en fase de inducción (Cuomo, 1997). Al despertar, sobre todo en el gato se informan excitación o movimientos ondulatorios repetidos, de la cabeza; estas complicaciones se reducen o anulan con benzodiazepina, alfa-2 agonistas, oproides, fenotiazina solas o asociadas. En cada caso, es de buena norma usar ketamina en asociación y evitar su empleo en animales afectados de epilepsia o convulsos. Si se emplean dosis subanestésicas, es posible obtener vocalizaciones y actitud de defensa a la sola manipulación; el mismo animal permanece tranquilo en caso de maniobras dolorosas. Es evidente que el efecto analgésico, igual que sucede en el humano, se establece a dosis inferiores a las anestésicas (Wagner y col., 2002). Con respecto a lo que sucede con otros anestésicos generales, la depresión del SNC aparece diferente del mismo modo por la persistencia del reflejo laríngeo, palpebral o del tono muscular.
El reflejo laríngeo es problema serio en cursos de intubación endotraqueal y obliga al anestesista a utilizar anestesia local para nebulización laríngea. Con asociaciones farmacológicas y no ketamina sola, la intubación es posible (Cuomo, 1994).  En algún proceso de duración breve, la presencia del reflejo laríngeo puede ser una ventaja, con la cavidad oral libre de tubos, evitando la posibilidad de alguna ingestión.

En una asociación intravenosa en base a ketamina el reflejo palpebral puede ser útil en la valoración del plano anestético, indicando con su desaparición  una excesiva profundización de la misma. La presencia de tono muscular inhibe el uso de la ketamina sola en ortopedia, lo que se supera con miorelajantes.

Corazón y aparato cardiocirculatorio.
Los efectos cardiovasculares de la ketamina son mediados por activación del sistema simpático. En gatos anestesiados con pentobarbital, si la ketamina se suministra localmente a nivel miocárdico determina liberación de noradrenalina en el espacio intersticial (Kitagawa y col., 2001-2002), mientras después de inoculación iv los niveles plasmáticos de adrenalina y noradrenalina aumentan a 2´ para retornar a valores basales luego de 15´.

En el perro y en el gato la frecuencia cardíaca, la presión arterial y el output cardíaco aumentan sin que se registre un aumento significativo de la resistencia periférica (Thurmon y col., 1997). En el gato, la ketamina muestra significativa actividad vasodilatatoria en el campo vascular pulmonar, mejorando la hematosis (Kaye y col., 2000). In vitro, algunos autores comunican un marcado efecto inotropo negativo dosis dependiente (Diaz y Col., 1976), que in vivo se enmascara probablemente por el aumento del tono simpático (Schwartz y Horwitz, 1975; Horwitz, 1977; Nornchen y Tauberger, 1980) y por tanto de escaso significado clínico (Chamberlain y col., 1981).

Ojo.
En el hombre, la ketamina se asocia a un aumento de la presión intraocular (IOP) (Goodman y Gilman, 1996). En animales domésticos, la literatura muestra resultados discordantes según la especie y el tipo de protocolo. Donde hay premedicación con miorelajantes no se debería observar ningún aumento de IOP por la disminución  del tono de los músculos extraoculares responsables (Thurmon y col., 1997).

Aparato respiratorio.
A diferencia de otros anestésicos generales, las respuestas a la hipoxia son conservar unidas la reacción del sistema simpático. Respecto a una anestesia alotánica, la broncodilatación, la disminución de los shunt arteriovenosos intrapulmonares, y la normotensión mantienen altos los valores de la PaO2 aún durante ventilaciones monopulmonares (Lamb, 1979). La ketamina tiene un efecto broncodilatatorio con disminución de la resistencia, sobre la musculatura monopulmonar (Bovill y col., 1971; Cheng y col., 1996), tanto que es recomendada como gold standard en humanos para la anestesia de sujetos en crisis asmática (Corssen y col., 1972).
En el perro, una dosis de 10 mg/kg anula la broncoconstricción de histamina y potencia la liberación bronquial de adrenalina (Hirota y col., 1998). La hematosis generalmente es adecuada aún en sujetos en tratamiento de urgencia; no obstante la ketamina puede inducir, transitoriamente, respiración apneurística y disminución del volumen corriente pequeño (Muir, 2002; Haskins y Patz, 1990).

Indicaciones clínicas y protocolos.
La literatura cita asociaciones farmacológicas. No obstante el uso de atropina no es siempre informado. Se aconseja su empleo cuando están presentes fármacos alfa-2 agonistas o si se manifiestan signos de activación parasimpáticos. Se sugiere no utilizar antagonistas de los alfa-2 agonistas o de la benzodiazepina. El antagonismo podría enmascarar los efectos de la ketamina con manifestaciones de crisis excitativas.

Sobredosis y Toxicidad.
En el gato, dosis elevadas de ketamina (50-100 mg/kg im) no causan aparición de signos de toxicidad aguda (Arnbjerg, 1979), mientras que en el perro, 40 mg/kg diarios por seis semanas, provocan sólo alza transitoria de las enzimas hepáticas (Corssen y col., 1968). La suministración crónica parece producir inducción enzimática del citocromo P450, análogamente a lo que sucede por los barbitúricos (Thurmon y col., 1997).
La observación  que el pretratamiento con fenobarbital reduce la duración de la anestesia por xilazina-ketamina en el perro (Nossaman y col., 1990), parecía confirmar tal hipótesis. Un estudio retrospectivo de Dyson y col., 1998 sobre causas de mortalidad por fármacos en la anestesia se refiere a la probabilidad de complicaciones durante su empleo en el perro que es 0,21 por la ketamina contra el 91,5 de la xilazina, 0,35 del butorfanol, 0,24 de acepromazina y el 2,4 por el isofluorano. En el gato, la probabilidad es del 0,17 por ketamina, contra el 4,1 del diazepam y el 0,45 del butorfanol (Dyson y col., 1998).

No obstante estos datos reconfortantes, la ketamina ha sido señalada como responsable de las lesiones degenerativas neuronales por el cerebro inmaduro. En el ratón neonato, sometido a repetidas anestesias, Olney ha puesto en evidencia apoptosis y vacuolizaciones neuronales. De acuerdo a tales datos la FDA no ha otorgado licencia al uso en pediatría (Ikonomidou y col., 1999; Onley y col., 1989). Sin embargo la ketamina se utiliza en los servicios de pediatría y ginecología, sin que algún estudio clínico haya logrado poner en evidencia efectos lesivos sobre las funciones cerebrales de los pacientes. Palabra aparte en vez para el uso crónico de la sustancia que, en el hombre pareciera inducir dependencia, reducción de la capacidad cognoscitiva y síntomas psiquiátricos (Frese y col., 2002).

Sujeto con disfunciones hepáticas o renales.
A pesar de lo señalado en pacientes con funciones hepáticas normales (perro, caballo y hombre), se han suministrado bastante más altas de las anestésicas por tiempo prolongado sin efectos nocivos en portadores de hepatopatías; en estos casos se puede prever un aflojamiento de la metabolización del fármaco, con necesidad de reducción de la dosis. Lo mismo sirve para la insuficiencia renal especialmente en el gato.

Sujetos con afecciones cardíacas.
El problema es controvertido. Hay aumento del consumo de O2 por el miocardio in vitro, mientras en perros y gatos anestesiados con ketamina, el aumento del consumo de O2 se  asocia a vasodilatación del círculo coronario, tanto para compensar el mayor trabajo miocárdico, sin vasoconstricción periférica (Thurmon y col., 1997).
Sujetos en shock anestesiados con ketamina mostraron un porcentual de sobrevivencia mayor con respecto a los que estaban en anestesia alotánica. En el shock hemorrágico inducido en el cerdo la asociación medetomidina-ketamina parece ser un óptimo protocolo TIVA en curso de reanimación.

Gato.
Las diferencias en el catabolismo son sustanciales. Las características de metabolización y excreción no aconsejan bajar el dosaje en animales con problemas renales o hepáticos. Se excreta intacta por vía renal (Boothe, 2001). La absorción en el sitio de inoculación es rápida con pico plasmático de 10 minutos y cerca de 92% de la dosis biodisponible (Baggot y Blake, 1976). El uso como analgésico no ha perdurado mucho tiempo (Robertson y Taylor, 2004) mientras es largamente utilizado para la inducción de la anestesia.

Perro.
Hay una estrecha relación entre concentración plasmática y efecto anestésico de la ketamina (Schweiger y col., 1991). La redistribución del fármaco en los tejidos induce el descenso de las concentraciones plasmáticas y la superficialización de la anestesia.
Hay una facilidad de pasaje del compacto vascular a los tejidos con ajuste rápido en la concentración plasmática. En el perro y en primates está documentado el pasaje aún de la barrera placentaria lo cual podría tener significado clínico en obstetricia aunque con respecto a otros fármacos, aún cuando su acción depresora sobre el neonato y la mortalidad fetal resultan inferiores (Thurmon y col., 1997). Se ha mostrado cómo el fármaco es metabolizado principalmente (62%) en hígado a N-dimetilketamina, metabolito activo y excretado con la orina (Kaka y Hayton, 1980).
Últimamente  la acción analgésica ha resultado muy prometedora: perros con ketamina en el postoperatorio luego de amputación de los miembros anteriores, mostraron reducción del dolor respecto a los controles (Wagner y col., 2002)

Administrada antes del daño tisular redujo la sensibilidad del dolor en perros fracturados, comparada con la solución fisiológica (Amarpal y col., 1999). También se demostró efecto analgésico en perros con sinovitis inducida (Hamilton y col., 2005).

Cirugía oftálmica y endocraneal.
Los datos de la literatura son contrastantes en relación al aumento de la IOP y presión intracraneal (ICP). En el perro y en el caballo el fármaco ofrece unas dudas. En el perro la asociación xilazina-ketamina determina aumento y una disminución en la segunda especie (Thurmon y col., 1997).

En cirugía endocraneal Ohata afirma “la ketamina es apropiada para uso integral en la anestesia neuroquirúrgica” ya que topicalmente o iv, atenúa la vasodilatación hipercápnica en perros bajo anestesia con pentobarbital o isofluorano (Ohata y col., 2001). En la cabra en anestesia ketamínica, la ICP y el flujo cerebral se alzan sólo al control faltante de la PaCO2, lo cual no debiera atribuirse a la acción de la ketamina pero sí a la vasodilatación hipercápnica (Thurmon y col, 1997). En espera de datos definitivos y frente a varias alternativas, se desanconseja su empleo.
Sujetos afectados de epilepsia.
Tanto en el hombre, el perro y el gato se informó un efecto anticonvulsivante; se desaconseja su uso en sujetos epilépticos o propensos a convulsiones.

Interacciones farmacológicas.
Todos los fármacos depresores del SNC muestran tener un efecto sinérgico a la ketamina, potenciándose el efecto anestésico o prolongando el tiempo de acción y reduciendo ampliamente los colaterales. Esto es considerado durante la anestesia.
El cloranfenicol aumenta el tiempo de eliminación de la ketamina en el gato (Thurmon y col, 1997), mientras la furosemida, manitol y aminofilina no alteran mayormente la eliminación del fármaco del círculo hemático en gatos si bien hay tendencia a prolongarlo.

Bibliografía.
Está disponible a requerimiento en la redacción de O&DV.
Autores: Mario Giorgi: Sección Farmacología y Toxicología. Departamento de Clínica Veterinaria. Universidad de Pisa.
Valentina Andreoni: Veterinay Anesthesia and Intensive Care. University Veterinary Hospital. UCD Veterinary Sciences Centre. University College Dublin – Belfield, Dublin 4, Ireland.
Traducción: Dr. Emilio G. Morini