Lunes, 23 de octubre de 2017

OCTUBRE de 2017
Volumen XXXIV 
N° 354
ISSN 1852-317X

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octubre 2017

Presentación de dos casos clínicos de eritema migratorio necrolítico producido por el uso de fenobarbital crónico.

Vet. Arg. – Vol.  XXXIV – Nº  354 – Octubre 2017.
Blanco, A.1; Duarte, M.2; Loiza, M.3 y Wolberg, A.4

Resumen
El Eritema Migratorio Necrolítico es una rara condición que afecta a caninos y menos frecuentemente a felinos y posee pronóstico desfavorable. Es considerado un marcador cutáneo de una enfermedad visceral grave con variable naturaleza etiológica. En la presente comunicación se reportan dos casos clínicos de caninos con Eritema Migratorio Necrolítico con afección hepática asociada a tratamientos crónicos con fenobarbital.
Palabras claves: Eritema migratorio necrolítico, fenobarbital.

Presentation of two clinical cases of necrolytic migratory erythema produced by the long term use of phenobarbital.
Summary
Necrolytic migratory erythema is a rare condition that affects canine and less frequently feline with unfavorable prognosis. It is considered a cutaneous marker of a severe visceral disease with variable etiological nature. This paper reports two clinical cases of canines with necrolytic migratory erythema with hepatic involvement associated with chronic treatments with Phenobarbital
Key words: Necrolytic migratory erythema, Phenobarbital.
1M.V. Docente del Hospital Escuela de la Facultad de C. Veterinarias UBA. Servicio de Dermatología. mvalejandroblanco@gmail.com
M.V. 2, M.V.3 y M.V. 4 Docentes del Hospital Escuela de la Facultad de C. Veterinarias UBA. Servicio de dermatología

Introducción
El Eritema Migratorio Necrolítico (EMN) es un desorden multisistémico complejo que en medicina humana esta frecuentemente asociado a hiperglucagonemia secundaria a un glucagonoma pancreático secretor de glucagón. Si bien en medicina veterinaria esta asociación no suele presentarse, se considera una condición patológica con similares características tanto clínicas como histopatológicas. En medicina veterinaria ha sido denominada con diferentes términos como ser: Dermatitis Necrolítica Superficial, Dermatopatía Diabética, Necrosis Epidérmica Metabólica. Si bien todos estos nombres hacen referencia a una misma enfermedad, el término coloquial de Síndrome Hepatocutáneo es el más utilizado en nuestro ambiente y es el que mejor describe su condición patológica. Es considerado un síndrome heterogéneo con un patrón de erupción cutánea muy representativo de este desorden, fue reconocido en perros y mucho menos frecuente en gatos. La patogénesis de esta condición es desconocida aun, pero la afección hepática juega un rol muy importante en la patogénesis de la dermatitis en esta enfermedad y está asociado principalmente a diferentes hepatopatías crónicas como ser tumores hepáticos, diabetes mellitus, enfermedades degenerativas hepáticas y en menor medida a glucagonomas y tumores pancreáticos. También se han ha reportado casos en medicina veterinaria de pacientes que desarrollaron EMN por la administración crónica de medicamentos anticonvulsivos, principalmente asociado al uso del fenobarbital. Las lesiones cutáneas se deben principalmente a la degeneración de los queratinocitos, si bien se desconoce la causa de su degeneración se cree que es por inanición y/o deficiencias nutricionales (hipoaminocidemia, deficiencia de biotina, ácidos grasos esenciales, cinc). Hay fuertes sospechas que los aminoácidos plasmáticos desempeñan un papel central en el desarrollo de las lesiones ya que están disminuidos en la mayoría de los pacientes caninos que padecen esta condición.

Materiales y métodos
El caso N°1 (Foto 1) refiere a un canino macho, mestizo entero de 6 años de edad que presento un cuadro clínico de decaimiento, adelgazamiento progresivo con anorexia con procesos de vómitos, los cuales remitieron 5 días previos a la consulta. Además de los signos sistémicos el paciente cursaba con dolor en los cuatro miembros que tenía 15 días de evolución. Al examen clínico el canino presento mucosas pálidas, manifestaba leve dolor abdominal y tenía una temperatura corporal de 39.1 °C.

La bibliografía describe que las lesiones cutáneas pueden preceder o acompañar a los signos clínicos sistémicos, los cuales suelen cursar con inapetencia, letargia, polidipsia-poliuria, pérdida de peso, cuadros gastrointestinales y dolor a la deambulación.

En este caso las lesiones cutáneas se presentaron al mismo momento del cuadro clínico y evidenciaba múltiples lesiones erosivas y costrosas que involucraba la comisura labial (Foto 2), pero eran más severas y eritematosas en los dedos como en los espacios interdigitales de los cuatro miembros (Foto 3). Las almohadillas también estaban involucradas presentando severa hiperqueratosis e incluso en alguna de ellas había lesiones erosivas y fisuras. (Foto 4 y 5)

También en esta condición debemos considerar que las lesiones interdigitales inflamatorias y exudativas pueden ser pruriginosas, producto de la piodermia secundaria concurrente y suelen ser dolorosas si están muy ulceradas las áreas afectadas.

 En el momento de la consulta el paciente estaba recibiendo 1 comprimido día de omeprazol 10 mg y cefalexina 30 mg /kg /día prescripto por el cuadro clínico anteriormente descripto. Además, recibía fenobarbital (3mg/kg/día) desde hacía 4 años en forma ininterrumpida por presentar un cuadro neurológico crónico que fue diagnosticado en ese entonces como epilepsia primaria.

Foto 1: canino macho 6 años de edad.

Foto 2: lesión erosivo-costrosa en comisura.

Foto 3: erosión y eritema en distal de miembros.

Foto 4: eritema severo de espacios interdigitales y palmares.

Foto 5: hiperqueratosis de pulpejos con erosión y fisura.

El caso N°2 (Foto 6) Se trató de un canino hembra castrada de 9 años de edad que se presentó a la consulta por un cuadro de decaimiento extremo y anorexia, que cursaba con vómitos biliosos esporádicos que ya llevaba 10 días de evolución. Además, el paciente padecía convulsiones de curso crónico al menos una vez por semana. En el examen dermatológico se apreciaban lesiones erosivas y costrosas delimitadas por un halo eritematoso con una conformación de collarete de aspecto aberrante (Foto 7) que se distribuían en ventral del abdomen, la ingle (Foto 8), el ano (Foto 9) y la vulva (Foto 10). Las mismas lesiones erosiones y costras, pero más congestivas se presentaban bordeando el labio superior e inferior y la comisura de la boca (Foto 11 y 12). También sus cuatro miembros se encontraban severamente afectados, en donde los dedos mostraban intensa inflamación eritematosa con erosión y costras adherentes (Foto 13), también se evidenciaba hiperqueratosis en todos los pulpejos de los dedos (Foto 14). Este cuadro dermatológico tenía aproximadamente 3 meses de evolución. El paciente estaba siendo medicado desde el comienzo de la anorexia con vitamina B, enrofloxacina, prednisolona y ranitidina, sin embargo, el cuadro no evidenciaba mejoría y empeoraba día a día. Además, por su cuadro convulsivo el canino recibía fenobarbital a razón de 2-3mg/kg/día desde hacía 8 años por padecer un cuadro convulsivo crónico que fue diagnosticado como epilepsia primaria.

La bibliografía refiere que los pacientes diagnosticados con EMN presentan lesiones cutáneas insidiosas y progresivas de semanas a meses de evolución, con concurrente letargia e inapetencia en algunos de los pacientes afectados. Los hallazgos dermatológicos incluyen lesiones erosivas-costrosas que se distribuyen simétricamente y se desarrollan incipientemente con una dermatitis eccematosa y eritematosas, con adherentes costras y alopecia que se presentan principalmente en la cara, distal de los miembros, puntos de presión (por ejemplo, codos y tarsos) y uniones mucocutáneas (oral, ocular, anal y genital). También puede involucrar cara interna de los pabellones auriculares, con marcado eritema y costras en escroto, axilas e ingle. Una marcada hiperqueratosis y fisura de los pulpejos suele verse en todos los animales afectados.

Foto 6: canino hembra 9 años de edad.

Foto 7: lesión erosiva-costrosa delimitada por halo eritematoso.

Foto 8: lesiones confluyentes erosivo-costrosas en abdomen e ingle.

Foto 9: lesión inflamatoria erosiva en ano.

Foto 10: lesión inflamatoria erosiva en vulva.

Foto 11: congestión e inflamación de labios.

Foto 12: tumefacción y lesión erosivo-costrosa en labios y comisura.

Foto 13: lesiones eritematosas erosivas con costras adherentes.

Foto 14: tumefacción e hiperqueratosis de pulpejos.

Discusión
Tanto en el caso N°1 como en el caso N°2 después de la evaluación clínico-dermatológica, se indicaron análisis sanguíneos completos (ver tabla) y además en el caso N°2 se solicitó detección de Hepatozoon, Babesia y Ehrlichia en sangre los cuales dieron negativo junto con un dosaje de fenobarbital.

El diagnóstico presuntivo de esta entidad se apoya en la detección de los signos sistémicos y en el reconocimiento de las lesiones cutáneas y su distribución corporal. Si bien los análisis de laboratorio no presentan cambios significativos, son necesarios y pueden orientar al diagnóstico. Los mismos suelen presentar en el hemograma anemia normocítica, normocrómica, no regenerativa y en el perfil sérico suelen presentar alteraciones con aumentos en las enzimas hepáticas en especial la fosfatasa alcalina e hipoalbuminemia en la mayoría de los perros, ocasionalmente suele presentarse glucemia elevada.

En los dos casos teniendo en cuenta el cuadro clínico-dermatológico (el tipo, distribución de las lesiones y el compromiso sistémico concurrente) sumado al dato anamnésico de administración crónica de fenobarbital, se abarajó una alta sospecha clínica de Eritema Migratorio Necrolítico, por lo cual en ambos casos se solicitaron ecografía abdominal (Caso N° 1, Foto 15) (Caso N°2, Foto 16) y biopsia para el estudio histológico de las lesiones.

Los datos bibliográficos afirman que los cambios histológicos y ultrasonográficos constituyen una importante herramienta de diagnóstico en esta entidad. Ecográficamente el hígado afectado presenta una apariencia ultrasonográfica representativa de esta condición, con un patrón en forma de “panal de abejas” o también denominado “queso suizo” visualizando regiones hipoecoicas variables rodeadas por bordes hiperecoicos.

Una vez establecido el diagnóstico a través de la histopatología, la cual en los dos casos evidencio una hiperplasia epitelial con hiperqueratosis paraqueratósica severa, se informó como diagnóstico histopatológico: “Lesión epidérmica compatible con síndrome hepatocutáneo”.

La biopsia de las lesiones es la clave para el diagnóstico de EMN y puede ayudar a diferenciar otras posibles dermatopatías. Los hallazgos histológicos compatibles con esta enfermedad incluyen lo que se suele denominar como “patrón rojo, blanco y azul” que imitan los colores de la bandera francesa (Foto 17). Estos cambios característicos que se presentan en la epidermis, se explican por la distribución difusa de una paraqueratosis en la epidermis superficial que promueve la acumulación de la queratina superficial induciendo a que se tiña de rojo (eosinofílico), el edema intracelular genera queratinocitos pálidos vacuolados (degeneración hidrópica) en la capa media que le da una coloración blanquecina, en conjunción a una hiperplasia de los estratos basales de la epidermis revelando una tinción más marcada de la capa basal de la epidermis (basófilo) (Foto 18).

En el caso N°1 se indicó suspender la medicación oral y se reemplazó al fenobarbital por bromuro de potasio, se indicó fluidoterapia endovenosa y aminoácidos en forma inyectables. El paciente presento muy escasa respuesta a la terapia y la dueña decide realizar la eutanasia a las pocas semanas. En el caso N°2 el paciente empeora progresivamente, y muere a los 7 días de comenzada la terapia paliativa de sostén.

Por considerarse un síndrome multisistémico clínico-dermatológico progresivo y generalmente fatal en los perros, el tratamiento para EMN implica centrarse en el tratamiento de la enfermedad predisponente responsable del síndrome (ej. Diabetes, escisión quirúrgica de neoplasia). Como la mayoría de los pacientes con EMN son hipoaminoacidémicos, el tratamiento suplementando aminoácidos ha sido beneficioso en muchos casos. Esta terapia paliativa se extrapolo a partir de los reportes de terapias utilizadas en humanos, en donde se apoya fuertemente el efecto positivo de las infusiones de aminoácidos intravenosos. También están indicados suplementos orales de proteínas, taurina o glutamina, ácidos grasos omega-3, zinc. Otra terapia medicamentosa específica que genera controversias se propone como terapia paliativa (el uso de glucocorticoides) con resultados variables.

Foto 15.

Foto 16.

Foto 17: patrón “rojo, blanco y azul” que imitan los colores de la bandera francesa.

Foto 18: epidermis: hiperplasia del estrato basal (basófilo). Edema intracelular (capa media blanquecina), paraqueratosis superficial (eosinófilo).

Conclusión
El Eritema Migratorio Necrolítico es una condición metabólica poco frecuente en la clínica dermatológica. Si bien esta condición en medicina veterinaria está asociada frecuentemente a afecciones hepáticas (cirrosis, hepatotoxicidad, neoplasias) y en menor medida a tumores pancreáticos secretores de glucagón, en este artículo se presentaron 2 casos de este desorden clínico-dermatológico, provocado por una hepatopatía severa de origen medicamentoso inducido por el uso crónico de fenobarbital a las dosis indicadas como anticonvulsivante. Cuando los desórdenes hepáticos están asociados a la administración crónica de fenobarbital, se describe que la interrupción temprana de la medicación en estos pacientes podría dar más chances de mejor manejo y remisión del cuadro clínico, pero contrariamente a lo que describe la bibliografía no se dio en estos dos casos, ya que el daño hepático y la dermatosis concurrente fue irreversible culminando en ambos casos en un desenlace fatal. Los cambios histológicos y ultrasonográficos constituyen una importante herramienta de diagnóstico para el clínico ya que los patrones hallados están bien caracterizados tanto histológicamente como ecográficamente permitiendo abordar prontamente el diagnóstico de esta enfermedad. Como vimos en estos dos casos el daño hepático generado por el uso de fenobarbital, sumado al agravamiento rápido y progresivo de las lesiones cutáneas, conduce a un pronóstico desfavorable, de ahí la importancia del reconocimiento temprano de las lesiones.

Bibliografía

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