Miércoles, 14 de noviembre de 2018

NOVIEMBRE de 2018
Volumen XXXV 
N° 367
ISSN 1852-317X

Archivo

noviembre 2018

Hemangiosarcoma canino: Descripción de un caso clínico, su clasificación histopatológica y su tratamiento.

Vet. Arg. – Vol.  XXXV – Nº 367 – Noviembre 2018.
Giraldo Osorio, W.1; Tonelli, E.A.2; Piñeros Duque, R.J.3; Suárez, F.H.4; Diana Carolina Villamil Gonzalez5; Chica,L.F.
Resumen
En el presente trabajo se describe un interesante caso clínico de Hemangiosarcoma cutáneo canino, que corresponde a los tumores de vasos sanguíneos de malignidad moderada de acuerdo a su clasificación histopatológica y en los que los rayos ultravioletas solares juegan un importante rol . Se pone énfasis en su ubicación exclusivamente cutánea, su diagnóstico cito e histopatológico, la terapia propuesta y las probabilidades de sobrevida.
Palabras clave: Hemangiosarcoma, endotelioma, sarcoma vascular, vasculopatías, radiación ultravioleta.

Summary
In the present work an interesting clinical case of canine cutaneous Hemangiosarcoma is described, that correspond to tumors of blood vessels of moderate malignancy and that have a high incidence of the Ultraviolet rays in their development according to histopathological classification. Emphasis is placed on its exclusively cutaneous location, its cito and histopathological diagnosis, the proposed therapy and the probabilities of survival.
Keywords: Hemangiosarcoma, endothelioma, angiosarcoma, vascular sarcoma, vasculopathies, ultraviolet radiation.
1 Médico Veterinario Zootecnista, socio fundador de la Asociación Colombiana de Oncología Veterinaria (ACOV), práctica privada, Manizales, Caldas, Colombia.
2 Médico Veterinario, JTP, Servicio Dermatología, Hospital Escuela, Facultad de Ciencias Veterinarias,   UBA, Argentina.
3 Médico Veterinario Zootecnista, MSc, Esp. Anatomopatología, Universidad Nacional de Colombia.
4 Médico Veterinario Zootecnista, PhD, socio fundador de la Asociación Colombiana de Oncología Veterinaria (ACOV) Director de Oncovet, Bogotá, Colombia.
5 Médica Veterinaria Zootecnista, Esp. en Imágenes, Plataforma de Servicios Veterinarios, Manizales, Caldas, Colombia.
6 Médico Veterinario Zootecnista, Citopatología, Diplomado Universidad de Salta, Práctica Privada, Manizales, Caldas, Colombia.

Introducción
Los hemangiosarcomas (angiosarcomas o hemangioendoteliomas malignos) son neoplasias malignas poco frecuentes de caninos y felinos que se originan en las células endoteliales de los vasos sanguíneos.

Los estudios observacionales clínicos sugieren que el daño solar crónico puede ser la causa de la aparición de hemangiosarcomas en la piel ventral con poco pelo de los animales pobremente pigmentados como sucede en perros de manto piloso escaso y en el pabellón auricular de los gatos blancos. Es importante distinguir entre hemangiosarcoma dérmico superficial, muy probablemente resultado de la radiación UV crónica, de los hemangiosarcomas subcutáneos más profundos.  Esta diferencia es importante por el pronóstico, ya que la forma dérmica superficial tiene mejor pronóstico.- Las presentaciones clínicas suelen diferir entre caninos y felinos:

En caninos, el hemangiosarcoma aparece alrededor de los 10 años de edad, sin aparente predilección sexual. Los hemangiosarcomas típicamente ocurren en Ovejero Alemán, Golden Retrievers, Boyeros de Berna y Boxer. Las lesiónes son de rápido crecimiento y se encuentran más comúnmente en tronco y extremidades. Los Whippets, Dálmatas, Beagles, Galgos, American Staffordshire terriers, Basset Hounds, Salukis, Pointers,  y otras razas de pelo corto y piel poco pigmentada tienen un riesgo aumentado de padecer hemangiosarcomas dérmicos superficiales inducidos por el sol.

Los hemangiosarcomas dérmicos inducidos por el sol a menudo son múltiples y ubicados principalmente en tórax ventral y abdomen, en nariz, en miembros, en unión mucocutánea conjuntival y en almohadillas plantares. Usualmente solitarios, pueden estar bien o pobremente circunscriptos, con aspecto de placas color rojo a azul oscuro o nódulos que usualmente miden menos de 2 cm. Los hemangiosarcomas subcutáneos (usualmente NO inducidos por el sol), son pobremente circunscriptos, de color rojo oscuro o azul negruzco, con aspecto de hematomas, masas esponjosas que pueden medir mas de 10 cm. de diámetro. La alopecia, piel engrosada, la hemorragia y la ulceración son hallazgos comunes en los hemangiosarcomas dérmicos y subcutáneos. Recientemente fue descripta en el perro una forma epiteloide, que ocurre mas comúnmente en dermis o subcutáneo, y aparenta comportarse en forma similar a los hemangiosarcomas subcutáneos.

En felinos aparece en gatos de 10 años o más, sin predilección de raza. Los gatos blancos aparentan estar más predispuestos al hemangiosarcoma cutáneo superficial o dérmico debido al rol que ejerce la exposición a  los rayos UV. Usualmente las lesiones son solitarias, de crecimiento rápido y se localizan en la cabeza y pabellones auriculares, especialmente en gatos de pelo blanco, en las extremidades, y en las regiones axilar e inguinal. Los hemangiosarcomas dérmicos están bien circunscriptos en placas rojas a azules oscuro o nóduos que miden menos de 2 centímetros. Los hemangiosarcomas subcutáneos son pobremente circunscriptos, masas esponjosas que miden mas de 10 cm. de diámetro de color rojo oscuro o azul negruzco. Los hemangiosarcomas dérmicos y subcutáneos suelen ser alopécicos, con piel engrosada, ulcerada y hemorrágica.

Histopatológicamente, el hemangiosarcoma se caracteriza por una proliferación invasiva de células endoteliales atípicas con formación de espacios vasculares. Las lesiones inducidas por el sol pueden estar asociadas a dermatitis solar y elastosis solar. Los hemangiosarcomas son positivos para vimentina (proteína de pared vascular), Proteína S-100, antígenos relacionados al factor VIII (vWf), colágeno tipo IV y laminina, quienes actúan como antígenos.

En conjunción con el hemangiosarcoma se han descripto casos de Coagulación Intravascular Diseminada (DIC) con anemia, trombocitopenia,púrpura e hipofibrinogenemia.La variante epiteloide recientemente descripta presenta una morfología celular distinta con, además del aspecto epiteloide  de las células endoteliales neoplásicas, vacuolización citoplasmática ocasional.-

Debido a que los hemangiosarcomas viscerales pueden metastatizar a la piel, se ha sugerido que cuando estos tumores cutáneos son identificados, los pacientes deben ser chequeados con hemograma, bioquímica sérica, urinálisis, Rx de tórax, ecocardiografías, ecografía abdominal. Para determinar clínicamente la extensión de la enfermedad.

El manejo clínico de elección es el quirúrgico. Sin embargo, aún después de cualquier forma de terapia, el pronóstico para animales con hemangiosarcomas subcutáneos suele ser reservado con recidivas locales y metástasis.- Los hemangiosarcomas subcutáneos son altamente invasivos y malignos en los perros, con un promedio de sobrevida de 6 meses después del diagnóstico. En gatos suelen recurrir rápidamente luego de la extirpación quirúrgica. El potencial metastásico del hemangiosarcoma felino aparenta ser variable, debido a que algunos reportes indican bajo índice de metástasis y otros alto índice de metástasis. Los hemangiosarcomas en miembros y dedos de felinos ameritan amputación del miembro, siendo esta terapia curativa. Se han obtenido respuestas promisorias en caninos con el uso de radioterapia o la administración de doxorrubicina/vincristina/ciclofosfamida.-

El hemangiosarcoma cutáneo canino se clasifica o se dan distintos estados de acuerdo su profundidad histológica:
Estadío I (dérmico)
Estadío II (subcutáneo)
Estadío III (debajo de los músculos)

Las lesiones en el estadío I son nódulos pequeños, elevados, de color rojo púrpura (probablemente inducidos por el sol), y comúnmente se encuentran en abdomen ventral, prepucio y miembros posteriores. Estos tumores tienen una conducta benigna con una sobrevida de 780 días.-En los estadíos II y III las lesiones son mas grandes, pobremente circunscriptas, blandas a fluctuantes, con aspecto de hematoma, sin predilección por sitios anatómicos, y escasa sobrevida post quirúrgica (172 y 307 días respectivamente para los estadíos II y III).- Seis pacientes con hemangiosarcoma subcutáneo estadio II lograron una sobrevida de 475 días con terapia VAC (Vincristina, Ciclofosfamida y Doxorrubicina).

Materiales y método
Caso clínico
Se presentó a consulta (Dr.William Giraldo Osorio) un canino, macho – “Tomás” -, raza Beagle, de 9 años de edad.

Síntomas
Comenzó con una aparente “laceración” en filtro nasal, que fue aumentando de tamaño.- Las lesiones comenzaron a generalizarse rápidamente y al momento de la consulta se presentaban como  nódulos y placas ulceradas, de alrededor de 1 cm de diámetro  localizados  en almohadillas plantares (fotos 1 y 2), flanco, parrilla costal (foto 3), comisuras labiales y unión mucocutánea palpebral (foto 4).-La lesión más importante ulcerada, nodular y drenante se encontraba en el plano nasal, donde además se verificó la pérdida del pigmento normal y la rugosidad normal de la narina (foto 5).Llamó la atención la velocidad con que se diseminaban las lesiones. La consulta clínica se realiza aproximadamente 60 días después de aparecidas las primeras noxas.

Foto 1: Obsérvese la almohadilla ulcerada, costrosa, edematosa y exudativa.

Foto 2: Lesión nodular eritematosa ubicada al costado una almohadilla plantar.

Foto 3: Lesión nodular, eritematosa y ulcerada localizada en la parrilla costal.

Foto 4: Se aprecian dos nódulos tumorales incipientes en párpados superior e inferior, altura canto medial.

Foto 5: Severa lesión nodular ulcerada que toma el plano nasal, con deformación del mismo, y pérdida de pigmento. También se observa depigmentación de labios inferiores.

En ese momento el paciente se encontraba en buen estado general, alerta, apetito normal, funciones vitales normales, como así también el consumo de agua. Las pesquisas de sangre rutinarias no arrojaban resultados anormales. En la primer consulta y dado el aspecto contaminado de las lesiones, se indica un tratamiento de dos semanas con Sulfas potenciadas, Ranitidina y Tramadol.-Transcurrido ese lapso, se reevalúa al canino y ante la falta de respuesta a la terapia instaurada se decide realizar un diagnóstico citológico (punción/aspiración con aguja fina).

Resultados diagnósticos
Realizado el mismo y teñido con Diff Quick, el resultado fue el siguiente:
“Se aprecian grupos de células de morfología redondeada, poliédricas  y  ovaladas,  de mediano a gran tamaño, con  vacuolas pequeñas y muy bien definidas en el citoplasma que se presenta azulado/grisáceo, con núcleos grandes y uno o más nucleolos” (Fotos 6,7 y 8).

Foto 6: Células de gran tamaño, redondeadas, núcleo con cromatina laxa y de gran tamaño con vacuolas citoplasmáticas (pequeños puntos blancos), en un citoplasma azul/grisáceo.

Foto7: Células gigantes, redondeadas a poliédricas, citoplasma azul/grisáceo, núcleos con cromatina laxa y nucleolos evidentes y múltiples.

Foto 8: Células redondeadas gigantes, Núcleos de gran tamaño, gran cantidad de vacuolas citoplasmáticas (extremo superior izquierdo) y nucleolos redundantes.

 

El Diagnóstico Citológico fue: altamente sospechoso de sarcoma cutáneo (hemangiosarcoma?).
Ante la casi certeza de que se estaba en presencia de una enfermedad neoplásica se decide realizar una biopsia y estudios ecográficos y radiológicos complementarios.-

El informe histopatológico es el siguiente:
”El tejido evaluado corresponde a piel la cuál presenta pérdida de continuidad de la epidermis (ulceración), asociado a la presentación de proceso neoplásico en los planos superficiales  e intermedios de la dermis de origen mesenquimal, con un patrón de crecimiento de tipo infiltrativo y expansivo, caracterizándose éste porque las células que lo conforman se organizan formando conglomerados de aspecto fibrovascular y canales vasculares de tamaños variables y muy irregulares, con paredes gruesas y delgadas, presentando éstos células con morfología alargada y tamaños variables de aspecto fibrilar y nucleólo alargado, ovalado y poliédrico con cromatina normocrómica finamente granular. El recuento mitótico imperceptibles en 10 campos de 400X, márgenes histológicos libres de proceso neoplásico y presencia de células neoplásicas libres en la luz de los canales vasculares que forman” (fotos 9,10 y 11).-(Dr. Ricardo J. Piñeros Luque).-

Diagnóstico histopatológico final: hemangiosarcoma cutáneo.

Foto 9

Foto 10

Foto 11

Fotos 9,10 y 11: Proceso neoplásico en dermis superficial e intermedia, mesenquimal, crecimiento infiltrativo y expansivo. Las células que lo conforman forman conglomerados de aspecto fibrovascular y canales neovasculares de tamaño variado e irregulares, de paredes gruesas y delgadas, presentando éstos canales células con morfología alargada y tamaño variable, aspecto fibrilar y nucléolo alargado, ovalado y poliédrico con cromatina normocrómica finamente granular. Células neoplásicas libres en la luz de los canales vasculares de neoformación.

Antes de prescribir la terapia correspondiente, y a los efectos de evaluar metástasis a distancia, se evalúan Radiografías de Tórax y Ecografías abdominales (Dra. Diana Carolina Villamil Gonzalez) que arrojan los siguientes resultados:

Rx Tórax: Tasa traqueotorácica: 0,20, sin desplazamientos; Pulmones: No hay patrón patológico aparente; Silueta cardíaca: índice vertebral-cardíaco 11,7 (normal 9.7-11.3) con aparente aumento de la aurícula derecha; arcos costales: sin cambios aparentes en número, forma, corteza y densidad ósea; esternón y columna: sin cambios aparentes; tejidos blandos: confirmados.

Diagnósticos Diferenciales: Cardiomegalia inicial radiológica

Recomendaciones: Continuar protocolo oncológico, valoración por cardiología, control de peso, estudio de control en 4 a 6 meses.

Ecografía: Sin particularidades

Tratamiento
Ante la confirmación del diagnóstico se decide iniciar el protocolo quimioterápico de preferencia en Hemangiosarcomas dérmicos: VAC (Vincristina,Doxorrubicina,Ciclofosfamida) de acuerdo al siguiente esquema:
Día 1: Doxorrubicina 300 mg/m2. Vía EV lenta.
Día 8: Ciclofosfamida 200 mg/m2. EV. De administrarse por vía oral, se sugieren 50 mg/m2. Por 4 dias consecutivos.
Día 15: Vincristina 0,5 mg/m2.

Descansar una semana y repetir terapia.-Se utilizó Ondansetrón antes de la doxorrubicina para prevenir episodios de vómitos. El esquema terapéutico es el de repetir estas tres drogas en 6 ciclos, es decir, alrededor de 100 a 120 días de tratamiento.- Superado este esquema terapéutico, se implementará una terapia metronómica, que consiste en una medicación por vía oral para evitar la angiogénesis y neovascularización de los tumores. En este caso, las drogas sugeridas son: un día Firocoxib 5 mg/kg o Piroxicam 0,3 mg/kg. Y al otro día Ciclofosfamida 5 a 10 mg/m2. en forma indefinida en el tiempo.

Durante el curso de la primera sesión de Doxorrubicina se registró un pequeño incidente de flebectasia en el punto de inoculación endovenosa de doxorrubicina. La misma se corrigió con aplicación local de glucocorticoides (foto 12).

Foto 12: Flebitis transitoria en el sitio de administración endovenosa de Doxorrubicina.

Resultados
Luego de la tercera sesión de quimioterapia (Vincristina día 15), los hemogramas de control mostraron una leucopenia con neutropenia muy moderadas que no fueron motivo para suspender la terapia. La evolución al día 16 fue muy favorable, como se observa en las imágenes siguientes.

Foto 13: Plano nasal con evidentes signos de mejoría: cicatrización de las úlceras, regresión del diámetro tumoral y tendencia a la epitelización de la lesión (a: antes; d: después).

 

Foto 14: Importante regresión de la lesión nodular interdigital eritematosa. Obsérvese en (d) la reducción significativa del tamaño lesional. (a: antes; d: después).

Foto 15: Significativa mejoría de la almohadilla plantar tarsal: nótese la cicatrización de la úlcera tumoral, la disminución de su tamaño y la pérdida de la congestión inicial (a: antes; d: después).

Ante la existencia de un proceso infeccioso en uno de los dedos, se lo trata sistémicamente con Sulfas potenciadas más enrofloxacina, y pediluvios con Agua de Codex (subacetato de plomo).-

El paciente continúa actualmente en tratamiento, planeando completar un ciclo de 6 tratamientos VAC.

Discusión

El Hemangiosarcoma canino está entre los tumores mesenquimáticos de menos frecuente observación y diagnóstico en la clínica diaria. Es uno de los tumores que, junto al carcinoma de células escamosas más frecuentemente se ha relacionado con los rayos solares ultravioletas. El hemangiosarcoma constituye menos del 1% de los tumores cutáneos y subcutáneos en caninos, y alrededor del 2,8% en felinos. De hecho, es muchísimo menos frecuente que el hemangioma benigno. Es notable la diferencia de aspecto clínico que presentan los hemangiosarcomas superficiales (dérmicos) de los profundos (subcutáneos o submusculares). Mientras los primeros se presentan como nódulos o placas bien definidos, rojos oscuros a azul negruzcos, de no más de 2 cm de diámetro y generalmente en zonas expuestas al sol, los segundos se presentan como masas esponjosas rojo oscuro o azuladas pobremente circunscriptas de más de 10 cm de diámetro. En gatos a veces recuerdan grandes equimosis que se blanquean con la diascopía. Los hemangiosarcomas sólidos pueden perder ocasionalmente su típico color púrpura. El promedio de aparición del tumor es entre 9 y 11 años en caninos, y entre 9 y 17 años en felinos, no hay predilección por sexo. Si se evalúa la posibilidad de metástasis, tanto en hemangiosarcomas cutáneos como en viscerales, son igualmente agresivos. Dentro de los focos metastásicos mas frecuentes, los pulmones ocupan el primer lugar. Es de notar la gran  diferencia en la sobrevida de pacientes con hemangiosarcomas dérmicos (estadío I o superficiales) comparado a los hemangiosarcomas subcutáneos o profundos (estadío II o III profundos):  780 contra 367 y 172 días respectivamente.

Conclusiones
En el presente trabajo se ha tratado de poner en discusión al hemangiosarcoma como una patología dermatooncológica de presentación poco frecuente y comportamiento muy diferente, de acuerdo a su profundidad y dependencia de los rayos ultravioletas. Mientras que el pronóstico de los tumores más superficiales o dérmicos es muy favorable después de la escisión quirúrgica y/o quimioterapia, el pronóstico de los hemangiosarcomas más profundos, subcutáneos o submusculares es francamente desalentador. Para llegar al diagnóstico exacto y en consecuencia planificar el tratamiento correcto es imprescindible la realización de la citología tumoral a través de la punción aspiración con aguja fina e histopatología. Esto permite no sólo el tratamiento, sino estimar la sobrevida posterior al mismo. Para terminar, debemos poner énfasis que el tratamiento quimioterápico VAC (Vincristina, Ciclofosfamida y Doxorrubicina) es actualmente el más recomendable para el tratamiento de este tipo de tumor.

Bibliografía
1)         Arber, D.A., Strickler, J.G., Chen, Y.Y. et al. (1997) Splenic vascular tumors: a histologic, immunophenotypic, and virologic study. Am J Surg Pathol 21, 827–35.
2)         Arp LH, Grier RL: Disseminated cutaneous hemangiosarcoma in a young dog. J Am Vet Med Assoc 185:671–673, 1984.
3)         Augustin-Voss, H.G., Smith, C.A. & Lewis, R.M. (1990) Phenotypic characterization of normal and neoplastic canine endothelial cells by lectin histochemistry. Vet Pathol 27, 103–9.
4)         Avallone G, Helmbold P, Caniatti M, et al: The spectrum of canine cutaneous perivascular wall tumors: morphologic, phenotypic and clinical characterization. Vet Pathol 44:607–620, 2007.
5)         Brown, N.O., Patnaik, A.K. & MacEwen, E.G. (1985) Canine hemangiosarcoma: retrospective analysis of 104 cases. J Am Vet Med Assoc 186, 56–8.
6)         Carpenter, J.L., Andrew, L.K. & Holzworth, J. (1987) Tumors and tumor-like lesions. In: Diseases of the Cat (ed. J. Holzworth), pp. 480, 481–3. W.B. Saunders, Philadelphia.
7)         Chun R, Garret L. Comunicación con los clientes de pacientes oncológicos. Vet Clin Small Anim. 2007;37(6):1013-22.
8)         Cowell R, Tyler R, Meinkoth J, DeNicola D. Diagnostic and cytologic dogs and cats. 3a ed. Mosby Elsevier; 2008.
9)         Culbertson, M.R., Jr. (1982) Hemangiosarcoma of the canine skin and tongue. Vet Pathol 19, 556–8.
10)       Del Castillo N, Del Portillo I. Revisión del hemangiosarcoma canino [internet]. Portal Veterinaria Argos. 2014 [citado 2015 ene 19] Disponible en: http://argos.portalveterinaria.com/ noticia/10415/Artículos/Revision-del-hemangiosarcoma-canino.html
11)       Dernell W. Hemangiosarcoma. Documento procedente de The NAVC North American Veterinary Conference [internet]. 2005 [citado 2015 ene 19]. Disponible en: http://www.ivis.org/proceedings/http://www.ivis.org/proceedings/navc/2005/SAE/253.pdf?LA=1
12)       Dobson MJ, Lascelles XD. Tumours of the haemopoietic system and spleen. En: Manual of Canine and Feline oncology. 3a ed. BSAVA; 2010. p. 285-309.
13)       Eldredge D, Bonham M. Canine hemangiosarcoma. Cancer and your pet: the complete guide to the latest research, treatment and options. Virginia: Capital Books; 2005. p. 31-34.
14)       Feeman W, Couto G, Iazbik C. Making sense of blood work in greyhounds [internet]. Ohio State University; 2009 [citado 2015 feb 5]. Disponible en: http://vet.osu.edu/vmc/ghwp/resources/articles/blood-work
15)       Feldman DG, Ehrenreich T, Gross L: Type-C virus particles in a feline angioma: a case report. J Natl Cancer Inst 53:1843–1846, 1974.
16)       Ferrer L, Fondevila D, Rabanal RM, et al: Immunohistochemical detection of CD31 antigen in normal and neoplastic canine endothelial cells. J Comp Pathol 112:319–326, 1995.
17)       Galeotti, F., Barzagli, F., Vercelli, A. et al. (2004) Feline lymphangiosarcoma – definitive identification using a lymphatic vascular marker. Vet Dermatol 15, 13–18.
18)       Goldschmidt, M.H. & Hendrick, M.J. (2002) Tumors of the skin and soft tissues. In: Tumors of the Domestic Animals, 4th edn (ed. D.J. Meuten), pp. 99–101. Blackwell Publishing, Ames.
19)       Goldschmidt, M.H. & Shofer, F.S. (1992) Skin Tumors of the Dog and Cat, pp. 2–3. Pergamon Press, Oxford.
20)       Goldschmidt, MH, Shofer, FS: Skin Tumors of the Dog and Cat, 1999, Butterworth-Heinemann.
21)       Gross, TL, Ihrke, PJ, Walder, EJ, Affolter, VK: Skin Diseases of the Dog and Cat. Clinical and Histopathologic Diagnosis, ed 2, 2005, Blackwell.
22)       Hammer AS, Couto CG, Filppi J, et al: Efficacy and toxicity of VAC chemotherapy (vincristine, doxorubicin, and cyclophosphamide) in dogs with hemangiosarcoma. J Vet Intern Med 5:160–166, 1991.
23)       Hargis AM, Ihrke PJ, Spangler WL, et al: A retrospective clinicopathologic study of 212 dogs with cutaneous hemangiomas and hemangiosarcomas. Vet Pathol 29:316–328, 1992.

  1. Hargis, A.M., Ihrke, P.J., Spangler, W.L. et al. (1992) A retrospective clinicopathologic study of 212 dogs with cutaneous hemangiomas and hemangiosarcomas. Vet Pathol29, 316–28.

24)       Kim Y, Reinecke S, Malarkey DE: Cutaneous angiomatosis in a young dog. Vet Pathol 42:378–381, 2005.
25)       Kitchell B. Advances in hemangiosarcoma treatment. Documento procedente de The 33rd World Small Animal Veterinary Congress, Dublin, Irlanda  [internet]. 2008 [citado 2015 en 19]. Disponible en: http://www.ivis.org/proceedings/ wsava/2008/lecture19/160.pdf?LA=1
26)       Kraje, A.C., Mears, E.A., Hahn, K.A. et al. (1999) Unusual metastatic behavior and clinicopathologic findings in eight cats with cutaneous or visceral hemangiosarcoma. J Am Vet Med Assoc 214, 670–2.
27)       Lucroy M. Treating hemangiosarcoma in the dog and cat. Documento procedente de The NAVC (North American Veterinary Conference Jan 8-12; Orlando, Florida, Estados Unidos [internet]. 2005 [citado 2015 ene 19]. Disponible en: http:// www.ivis.org/proceedings/navc/2005/SAE/265. pdf?LA=1
28)       Martins B, Torres A, Rodriguez A, Gamba C, Cassali G, Lavalle G, et al. Clinical and pathological aspects of multicentric hemangiosarcoma in a Pinscher dog. Arq Bras Med Vet Zoote. 2013;65(2):322-8.
29)       McAbee KP, Ludwig LL, Bergman PJ, et al: Feline cutaneous hemangiosarcoma: a retrospective study of 18 cases (1998-2003). J Am Anim Hosp Assoc 41:110–116, 2005.
30)       Miller MA, Ramos JA, Kreeger JM: Cutaneous vascular neoplasia in 15 cats: clinical, morphologic, and immunohistochemical studies. Vet Pathol 29:329–336, 1992.
31)       Miller W, Griffin C, Campbell K. Neoplastic and non-neoplastic tumors. In: Muller and Kirk’s Small animal dermatology. 7a ed. Missouri: Elsevier; 2013. p. 774-843.
32)       Miller WH Jr, Griffin CE, Campbell KL: “Hemangiosarcoma”; in Muller Kirks Small Animal Dermatology, 7h. ed, Elsevier, pág:798-799, 2013.-
33)       Miller, M.A., Ramos, J.A. & Kreeger, J.M. (1992) Cutaneous vascular neoplasia in 15 cats: clinical, morphological and immunohistochemical studies. Vet Pathol 29, 329–36.
34)       Modiano J, Ritt M, Matthew B, Breen T. Canine Hemangiosarcoma—the road from despair to hope. The National Canine Cancer Foundation  [internet]. 2005 [citado 2015 ene 19]. Disponible en: http://www.wearethecure.org/the-road-fromdespair-to-hope
35)       Morris J, Dobson J. Small animal oncology. Oxford: Ediciones Blackwell Science; 2008.
36)       Nelson R, Couto G. Neoplasias seleccionadas en perros y gatos. En: Medicina interna de animales pequeños. 4a ed. Barcelona: Elsevier; 2010. p. 1195-208.
37)       Philippe L. Canine Hemangiosarcoma: Anything new? Documento procedente de The NAVC North American Veterinary Conference [internet]. 2007 [citado 2015 ene 19]. Disponible en: http://www.ivis.org/proceedings/navc/2007/ SAE/270.asp?LA=1
38)       Poblet, E., Gonzalez-Palacios, F. & Jimenez, F.J. (1996) Different immunoreactivity of endothelial markers in well and poorly differentiated areas of angiosarcomas. Virchows Arch 428, 217–
39)       Pulley, L.T. & Stannard, A.A. (1990) Tumors of the skin and soft tissues. In: Tumors in Domestic Animals, 3rd edn (ed. J.E. Moulton), pp. 47–8. University of California Press, Berkeley.
40)       Rollin B. When to treat animals with cancer. In: Manual of canine and feline oncology. 3e ed. BSAWA; 2010. p. 40-43.
41)       Scavelli TD, Patnaik AK, Mehlhaff CJ, et al: Hemangiosarcoma in the cat: retrospective evaluation of 31 surgical cases. J Am Vet Med Assoc 187:817–819, 1985.
42)       Sorenmo K, Baez J, Clifford C, Mauldin E, Overley B, Skorupski K, et al. Efficacy and toxicity of a doseintensified doxorubicin protocol in canine hemangiosarcoma. J Vet Inter Med. 2004;18(2):209-13.
43)       Svivek A, Burns R, Gericota B, Affolter V, Kent M, Rodriguez C, Skorupski K. Clinical outcome in 94 cases of dermal haemangiosarcoma in dogs treated with surgical excision: 1993-2007. Vet Comp Oncol.2011;10(1):65-73.
44)       Vilar P, Couto G, Westendorf N, Iazbik C, Charske J, Marín L. Thromboelastographic tracings in retired racing greyhounds and in non-greyhound dogs. J Vet Intern Med. 2008;22(2):374-9.
45)       Vilar P, Lara A, Zaldívar S, Couto G. Hemostatic abnormalities in dogs with carcinoma: A thromboelastographic characterization of hypercoagulability. Vet J. 2011;190(2):e78-83.
46)       Vilar-Saavedra P, Kitchell B. Sunlight-Induced skin cancer in companions animals. In: Skin cancer a practical approach. New York: Springer; 2014. p. 499-514.
47)       Ward H, Fox LE, Calderwood-Mays MB, et al: Cutaneous hemangiosarcoma in 25 dogs: a retrospective study. J Vet Intern Med 8:345–34.,
48)       Ward, H., Fox, L.E., Calderwood-Mays, M.B. et al. (1994) Cutaneous hemangiosarcoma in 25 dogs: a retrospective study. J Vet Intern Med 8, 345–8.
49)       Warren AL, Summers BA: Epithelioid variant of hemangioma and hemangiosarcoma in the dog, horse, and cow. Vet Pathol 44:15–24, 2007.
50)       Weiss, S.W. & Goldblum, J.R. (2001a) Malignant vascular tumors. In: Enzinger and Weiss’s Soft Tissue Tumors, 4th edn (eds S.W. Weiss & J.R. Goldblum), pp. 917–54. Mosby, St Louis.
51)       Weiss, S.W. & Goldblum, J.R. (2001b) Hemangioendothelioma: vascular tumors of intermediate malignancy. In: Enzinger and Weiss’s Soft Tissue Tumors, 4th edn (eds S.W. Weiss & J.R. Goldblum), pp. 891–916. Mosby, St Louis.
52)       Willard M, Tvedten H. Small animal clinical diagnosis by laboratory methods. Missouri: Ediciones Elsevier; 2012.
53)       Withrow S, Vail D. Miscellaneosus tumors. In: Withrow and MacEwen’s Small animal clinical oncology. 4a ed. Missouri: Elsevier; 2007. p. 785-92.
54)       Withrow S, Vall D. Withrow and MacEwen’s Small animal clinical oncology. 4a ed. Missouri: Elsevier; 2007.
55)       Yager, JA, Wilcox, BP: Color Altlas and Text of Surgical Pathology of the Dog and Cat. Dermatopathology and SkinTumors, 1994, Mosby.