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febrero 2021

Efecto en la salud humana de la miel que contiene alcaloides pirrolizidínicos (AP).

Vet. Arg. – Vol.  XXXVIII –  Nº 394–  Febrero 2021.
Agustín Armando Escalona Rosabal1; Alcíbiades Ojeda Rodríguez1; Carlos Olmo González1,2; Omar Moreno Sánchez1.

Resumen
La miel de abejas, un alimento que se consume desde tiempos remotos. Se considera un producto biológico complejo ya que varía en su composición química debido a la flora de origen, zona y condiciones climáticas. Debido a las diferenciaciones que la miel puede tener, varias organizaciones en diferentes países establecieron ciertos parámetros de calidad, los cuales tiene que cumplir una miel de abeja, para considerarse 100% pura. A lo largo de la evolución, en las plantas se han desarrollado toda suerte de defensas para tratar de mantener el equilibrio en la interacción planta-animal, un ejemplo de estos son los metabolitos secundarios AP. Estos compuestos secundarios han sido durante mucho tiempo ignorados enlos trabajos de nutrición. En la actualidad, sin embargo, se comienza a valorar su marcada incidencia en la producción agro-ganadera, lo que no escapa a las florestas que constituyen la alimentación de las abejas.En el presente trabajo se realizó una revisión bibliográfica con el objetivo de: Recopilar informaciónsobre el efecto de la miel que contiene alcaloides pirrolizidínicos (AP) en la salud humana.Se concluye que los AP siempre han estado presente en las mieles de acuerdo a si las abejas obtienen su materia prima de flores de plantas que los contengan, sin embargo no existen reportes ni evidencia de intoxicación humana por AP debido al consumo de miel. Es importante conocer cuales plantas se relacionan con la presencia de AP que permita el control para que no se presente en la miel. No se conoce que las abejas diferencien que plantas contienen el alcaloide pirrolizidínico.
Palabras clave: alcaloides pirrolizidínicos (PA), miel, salud humana.

Effect in the hum health of the honey that contain Pyrrolizidine alkaloids (PA).
Summary
Bees’ honey is a food that consume from remote times. It considered a biological compound product since vary in his chemical composition due to the flora of origin, zone and climatic conditions. Bee’s honey, to consider oneself 100 % pure has to do her job due to the differentiations that honey can have, several organizations at different countries established certain parameters of quality.Along the evolution, in the plants it have been developed all luck of defenses to try to maintain the balance in the interaction plant-animal, an example of these they are the secondary metabolic PA.These secondary compounds have been during a lot of time ignored in the nutrition works. At the present time, begins however, to value their marked incidence in the production agriculture-cattleman, what doesn’t escape to the leafy glade that constitutes the feeding of the bees.Presently work was carried out a bibliographical revision with the objective of: To gather information on the effect of the honey that contains pyrrolizidine alkaloids(PA) in the human health.It concludes that the PA has always been present in the honeys according to if the bees obtain their matter cousin of flowers of plants that contain them, however reports neither evidence of human intoxication they don’t exist for PA due to the consumption of honey. It is important to know which plant is related with the presence of PA that allows the control so that it is not presented in the honey. It is not known that the bees differ that you plant they contain the pyrrolizidine alkaloids.
Keywords:Pyrrolizidine alkaloids (PA), honey, human health.
1Universidad de Granma, Cuba.
2E-mail: colmog@udg.co.cu

Introducción
Actualmente ha aumentado el interés por mieles con propiedades antibacterianas para el cuidado de heridas, desde abrasiones y quemaduras menores a úlceras y heridas quirúrgicas. Por otra parte, varios estudios han demostrado que la miel para consumo humano se contamina de manera natural con alcaloides derivados de plantas (ApiNews, 2012).Los alcaloides del tipo pirrolizidínico (AP) han sido centro de atención en los últimos años por sus propiedades hepatotóxicas y su cada vez más frecuente detección en mieles producidas en diferentes regiones del mundo.

Los alcaloides son compuestos químicos nitrogenados de toxicidad variable sintetizados por las plantas a partir de aminoácidos como mecanismo de defensa contra plagas y para enfrentar condiciones ambientales adversas. Se conocen más de 5000 alcaloides presentes en diferentes grupos de plantas y se clasifican según el aminoácido desde el que se originan (Batías, 2012).

Debido al alto consumo de este producto y las recientes investigaciones respecto a que mieles contaminadas con AP pueden resultar un peligro para la salud, desde el 2008 la comunidad europea está condicionando el ingreso de miel en función del contenido de AP, sumándose con esto, otro elemento a las restricciones que desde 1994 tienen ya los residuos de antibióticos, plaguicidas y metales pesados lo que obliga a cumplir normas cada vez más exigentes.

Los destinos más importantes para la exportación de miel son Alemania y Estados Unidos considerando la alta proporción de la miel exportada con presencia de AP (84%), esta problemática es de real importancia para el país ya que la apicultura cumple un rol muy importante en la generación de empleo e ingresos en especial para la agricultura familiar campesina, lo que es de vital importancia para las personas consumidoras contar con información respecto al contenido y efecto de AP en las mieles, así como cuales melíferas y zonas agroclimáticas son más predisponentes a esta sustancia. Esta información permitiría a los apicultores conocer la importancia de porque situar sus colmenas en áreas libres o con bajos contenidos de AP, evitando los rechazos de sus exportaciones y generando un producto inocuo para el mercado interno.

Por lo antes mencionado, el objetivo de esta revisión bibliográficas es: Recopilar información sobre el efecto de la miel que contiene alcaloides pirrolizidínicos (AP) en la salud humana.

Los alcaloides.
Se llaman alcaloides (de álcali, carbonatos de alcalinos, y -oide, parecido a, en forma de) a aquellos metabolitos secundarios de las plantas sintetizados, generalmente, a partir de aminoácidos, que tienen en común su hidrosolubilidad a pH ácido y su solubilidad en solventes orgánicos a pH alcalino. Los alcaloides verdaderos derivan de un aminoácido, son por lo tanto nitrogenados. Todos los que presentan el grupo funcional amina o imina son básicos. La mayoría de los alcaloides poseen acción fisiológica intensa en los animales incluso a bajas dosis con efectos psicoactivos, por lo que son muy usados en medicina para tratar problemas de la mente y calmar el dolor. Ejemplos conocidos son la cocaína, la morfina, la atropina, la colchicina, la quinina, cafeína, la estricnina y la nicotina(Robinson, 1981).

Los alcaloides son, en su definición fundamental, compuestos heterocíclicos con nitrógeno y, como su nombre indica, sustancias generalmente de carácter básico, aunque existen muchas excepciones. El término abarca sustancias pertenecientes a grupos no relacionados entre sí, de las que se conocen más de 20.000 diferentes, entre cuyos precursores se encuentran varios aminoácidos (Culvenor,1973; Hartmann, 1991).

Sus estructuras químicas son variadas. Se considera que un alcaloide es, por definición, un compuesto químico que posee un nitrógeno heterocíclico procedente del metabolismo de aminoácidos; de proceder de otra vía, se define como pseudo-alcaloide(Azcón y Talón, 2000).

Los alcaloides de pirrolizidina (AP).
Los alcaloides de pirrolizidina (AP) son toxinas que se encuentran de forma natural en una amplia variedad de especies de plantas. Son probablemente las toxinas naturales de mayor distribución, que afectan a la fauna silvestre, el ganado y el ser humano. Los brotes de toxicidad en animales de granja provocan graves pérdidas económicas para los granjeros y comunidades rurales, y existen posibles riesgos para el ser humano por la ingesta de alimentos de origen vegetal o animal contaminados con AP (OMS 2018; FAO, 2010).

Los casos de envenenamiento humano directo están bien documentados, como en el empleo directo y deliberado de especies de plantas tóxicas, como tés de hierbas o medicinas tradicionales, que en algunos casos han provocado la muerte. El consumo de cereales o productos de cereales (harina o pan) contaminados con semillas  que  contienen AP  también  ha  intervenido en  brotes  de  envenenamiento, que  han  afectado a poblaciones rurales en Afganistán, la India y Sudáfrica, y la anterior URSS. No se conocen casos citados de envenenamiento debido a productos de origen animal que contengan AP (OMS 2018;FAO, 2010).

La FAO (2010) señaló que, las principales familias de plantas que contienen AP son las Asteraceae (Compositae), las Boraginaceae y Fabaceae (Leguminosae). De las Asteraceae, los géneros de Senecioy Eupatorium son los más conocidos que contienen AP, mientras que la mayoría de los géneros de las Boraginaceae que  se  sabe  que  contienen  AP  son,  p.ej.,  especies  de  HeliotropiumEchium.  De las Fabaceae, el género Crotalaria alberga la mayoría de las especies que contienen AP. Las expectativas son que más de 6 000 especies de plantas contengan AP, si bien el envenenamiento directo del hombre y los animales parece estar asociado solamente con unas pocas especies. El envenenamiento producido por estas toxinas está asociado con daño crónico y agudo del hígado, en  algunos AP con hipertensión arterial pulmonar (en animales), y pueden provocar la muerte.

La molécula de AP comprende un heterociclo pirrolizidínico, con un grupo metilo y un sustituyente hidroxilo (necina). Existen 4 bases necinas: retronecina, heliotridina, otonecina y platinecina. Dadas todas las combinaciones químicas posibles de estas estructuras, podría haber muchísimas moléculas diferentes de AP. En el caso particular de la miel las cantidades y variedades de AP observadas son muy diversas, a tono con la variabilidad de la flora visitada por las abejas.

Los AP no son tóxicos por sí mismos, sino a través de sus productos metabólicos, ya que son transformados por las enzimas hepáticas en pirroles, que son los que causan daño a nivel cromosómico (Jhonson et al., 1985). La molécula de pirrolse fija al hígado donde causa necrosis, o circula por el torrente sanguíneo causando daños en los pulmones; puede combinarse con moléculas de ADN ocasionando efectos mutagénicos yteratogénicos (Culvenor, 1973; Harborne, 1993; Cheeke, 1988; Cheekey Palo, 1995).

La principal vía de eliminación es a través de la orina, principalmente en la forma básica y una pequeña cantidad del alcaloide en la forma deN-óxido. Una fracción más pequeña se elimina también en la bilis (elika, 2013).

Las posibles rutas de exposición a los AP enlos humanos serían la ingestión de plantas y granos que contiene AP, el consumo de miel contaminada con AP, y la exposición a alimentos de origen animal contaminados(leche y huevos).El principal efecto de la exposición a los AP enhumanos  se  ha  observado  que  es  la denominada  enfermedad  veno-oclusiva hepática primaria. La información epidemiológica disponible noindica un aumento del riesgo de cáncer en las poblaciones expuestas a los AP (elika, 2013).

Riesgos del consumo de AP:
-Intoxicación aguda con mortandad en personas por ingestión de semillas de plantas con APs.

-El uso de plantas medicinales con APs ha sido causa de muertes y daños hepáticos. German Federal Health Bureau en 1992 estableció límites de APs en los productos herbáceos con efectos beneficiosos para la salud (1 µg de AP/día en ingestión oral y 100 µg por díaen uso externo) si se usan máximo 6 semanas/año; (0,1 µg de AP por día en ingestión oral y 10 µg por día en uso externo) si se usan más de 6semanas por año.

-Se considera que los APs producen cirrosis hepática, genotoxicidad, mutaciones, cáncer (en ratas) y que tienen un efecto sinérgico con las aflatoxinas y los virus hepáticos como causa de cáncer hepático en personas.

-Prohibido uso en mujeres embarazadas ylactantes, obligatorio etiquetar: “No usar en elperiodo de embarazo y lactancia”.

-Austria, Holanda y Suiza estableció restricciones semejantes. 0,1 µg de AP por día en ingestión oral: Consumo medio miel UE (OMS): 1,3 g/persona y día (474,5 g/año).  Consumo habitual = 3 x consumo medio = 3,9 g/persona y día (1.423,5 g/año).  0,1 µg en 3,9 g miel = 0,025 ppm = 25 ppb.

Los AP se encuentran principalmente en las plantas de tres familias: Boraginaceae, Compositae y Leguminosae. En América Norte, los AP que envenenan el ganado es causado principalmente por el consumo de Senecio y Crotalaria spp. Los AP de Senecio spp. causan daño hepático irreversible, los signos de toxicidad son a consecuencia del daño de la función del hígado. La intoxicación por Crotalaria lleva al daño pulmonar como primer efecto, los efectos hepáticos son menos prominentes (Cheeke, 1988).

Las diferentes especies de animales son susceptibles a la toxicidad por AP.  Los pequeños herbívoros como los ovejos, chivos, conejos, cuyes y otros animales de laboratorio herbívoros son altamente resistentes a la toxicidad por AP, asociado con una baja proporción de producción hepática de metabolitos reactivos (pirroles) y/o una alta proporción de la actividad de desentoxificadora de las enzimas. El AP diéster común para Heliotropium y Echium spp. son metabolizados en el rumen del ovino a  metabolitos 1-methyl, considerando que el éster macrocíclico AP de Senecio spp. no lo es. La exposición a AP produce altas concentraciones de Cu en el hígado, reduce el Zn hepático, y el metabolismo anormal de Fe con marcado daño hematopoyético. La toxicidad de AP altera el metabolismo de la vitamina A.Los antioxidantes sintéticos en la dieta confieren la actividad protectora en los animales del laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones) contra la toxicosis del AP. Los AP y sus metabolitos son secretados en la leche de animales lactantes, pero esto probablemente no representa un riesgo significante en la salud humana (Cheeke, 1988).

Presencia en la naturaleza.
Los alcaloides se derivan de algunos pocos aminoácidos y se clasifican según su origen como derivados del ácido nicotínico, de la fenilalanina y tirosina, del triptófano, histidina, ácido antranílico, del metabolismo terpénico, de bases xánticas y derivados de la ornitina y lisina dentro de los cuales se encuentran los alcaloides pirrolizidínicos (AP) (Batías, 2012).

Alcaloides pirrolizidínicos (PAs, por sus siglas en inglés) son un grupo de alcaloides que presentan una estructura de pirrolizidina y se encuentran ampliamente distribuidos en el reino vegetal. Se han aislado aproximadamente 660 alcaloides con esta estructura y han sido identificados en más de 6,000 plantas, además de insectos que consumen estas plantas.

Han sido encontrados de manera común en plantas de las familias Boraginaceae, Asteraceae, Orchidaceae y Leguminosae; son menos frecuentes en Convolvulaceae y Poaceae, y se han encontrado de manera excepcional en la familia Lamiaceae. Un número de insectos de diferentes especies han desarrollado adaptaciones para secuestrar, almacenar y utilizar los APs como defensa frente a insectos depredadores.

Los AP son compuestos tóxicos cuyo efecto puede ser agudo, cuando se consume una sola dosis en concentraciones altas, manifestado principalmente por una insuficiencia hepática, o efecto crónico, cuando se consume por un tiempo prolongado, a bajas concentraciones produciéndose en largo plazo dolores abdominales, ascitis, pérdida del apetito, incremento de los valores de transaminasa en sangre y hepatomegalia. Esta sintomatología antes mencionada es la consecuencia de una oclusión importante del sistema venoso hepático que conduce a hepatonecrosis (Batías, 2012).

La enfermedad veno-oclusiva (EVO)es una entidad clinicopatológica bien conocida. La etiología es variada, pero la causa más frecuente es la toxicidad. Como origen directo de este proceso, se han identificado los alcaloides pirrolicidínicos, que se encuentran en un gran número de plantas y que se utilizan como tratamiento.

El órgano objetivo para la toxicidad de los AP, tanto en animales experimentales como en el ser humano, es el hígado. En los animales esa toxicidad se manifiesta como actividad antimiótica que da lugar a fibrosis general, regeneración nodular, parénquima y cáncer, mientras que en el ser humano los principales efectos son daño hepato-celular, cirrosis y enfermedad veno-oclusiva. Propuso una ingesta diaria tolerable de 1 µg/kg al día en base a la enfermedad veno-oclusiva de hígado como el principal efecto toxicológico de la exposición crónica (ANZFA, 2001).

Según ANZFA (2001), «los datos disponibles sobre casos de enfermedad veno-oclusiva en el ser humano señalan que se puede establecer un nivel sin efectos observados (NOEL) provisional de 10 μg/kg de pc/día. Si a ese NOEL se le aplica un factor de incertidumbre de 10 para explicar la variabilidad humana, la ingesta diaria tolerable provisional (IDTP) de AP para el ser humano es 1 μg/kg de pc/día». Una caracterización ulterior del potencial de riesgo para la salud humana porla exposición a los AP en los alimentos no se consideró posible debido a la insuficiente información sobre la exposición alimentaria.

Los AP son absorbidos y metabolizados en los hepatocitos, especialmente en la región centrolobulillar, donde existe la mayor actividad de las enzimas microsomales. Son transformados por las enzimas hepáticas en pirroles (producto metabólico tóxico) que son los que causan daño a nivel cromosómico.El pirrol es un compuesto químico orgánico aromático y heterocíclico, un anillo de cinco miembros con la rmulaC4H5N. Son compuestos de anillos aromáticos más largos, incluyendo las porfirinas de hemo, las clorinas y bacterioclorinas, de clorofilas y el anillo de corrina.

Los APs constituyen un gran grupo de alcaloides que contienen un núcleo pirrólico. Químicamente la mayoría de los APs hepatotóxicos son ésteres de bases hecina, retronecina y heliotridina. La toxicidad de los APs está influenciada por su estructura. Para que los APs sean tóxicos, debe haber un doble enlace a nivel 1-2 y una cadena lateral esterificada (Cheeke, 1988).

Los alcaloides que no son metabolizados por el hígado pueden ser activados y transformados en metabolitos tóxicos. Las principales vías de metabolización de los APs son hidrólisis de ésteres, conversión a N-óxidos y dehidrogenación a derivados pirrólicos. La última vía es la única forma capaz de producir citotoxicidad (Mattocks, 1986). Esta toxicidad de los metabolitos pirrólicos de los APs está asociada con su reactividad química, lo cual permite a ellos alquilar constituyentes de los tejidos. Estos metabolitos tienen su principal efecto en el hígado, aunque también pueden afectarse otros tejidos, tales como pulmones y riñones.

La toxicidad de los AP depende del origen y la concentración, lo que significa que en algunos casos puede tener alto poder toxicológico produciéndose una intoxicación con una dosis baja, por el contrario aquellos que tengan un bajo poder toxicológico se deberán consumir mayor cantidad para lograr este efecto (Batías, 2012).

Respecto a las plantas que contienen AP tenemos que tener presente que muchas de ellas se utilizan con fines terapéuticos por la medicina popular, se usan como infusiones de hierbas o para tratar diferentes dolencias contra la tos, el catarro, broncodilatador, cicatrizante, hipertensivo, diurético, e antiinflamatorio (Batías, 2012).

Reportes de casos relacionados con intoxicación por AP en animales y personas.

En 12 granjas de avestruces del distrito agrícola de Pomona, Zimbabwe, se reportó el envenenamiento de avestruces. Entre otras plantas tóxicas, parte del envenenamiento fue producido por la ingestión de Senecio de Rhodesia (Senecios celeratus) que dio lugar ahemorragias cutáneas y sangrado en mucosas de la tráquea, pericardio, diafragma e interperitoneal. Hepatomegalia, hígado blando e ictérico, pulmones, cavidad torácica y abdominal llenas de fluido claro (Cooper, 2007).

-En Inglaterra 4 de 13 caballos con acceso al mismo lote de heno mostraron síntomas dediarrea tras su consumo durante 6 meses en 2007. Análisis de sangre mostraron que la actividad enzimática en el hígado de estos caballos había aumentado. Dado que los problemas de hígado están asociados con el envenenamiento por AP, se examinó el contenido de AP del lote de heno y se comparó con muestras  de una granja control. En las muestras control no se detectaron AP, las concentraciones de AP en las muestras de heno investigadas alcanzaron hasta 10mg/kg (Crews y Andersen, 2009).

-En Sierra Norte, Sevilla, España, fallecieron 10 toros de un año en una manada de 700 animales. Todos los animales habían pastado en la misma dehesa que contiene grandes cantidades de viborera (Echiumvulgare80%) y senecio común (Senecio vulgaris 15%), y fueron alimentados también con un ligero suplemento de heno de alfalfa. Los síntomas, datos bioquímicos y lesiones observados encontrados eran similares a los encontrados por otros autores en casos de envenenamiento bovino por AP(Moyano y Garcial, 2006).

-En 2006 se presentó al Colegio de Veterinarios de Ontario un toro cruzado rojo de 5 años que sufría letargo 4 semanas. Tras someterlo a reconocimiento físico, se señaló hinchazón abdominal ventral, peritonitis, efusión pericardial, parasitismo gastrointestinal e infección con virus de la diarrea viral bovina. Dos días después se encontró muerta en la misma granja una vaca cruzada de cara bicolor amarilla. La vaca sin previo historial de enfermedad, el propietario informó que parecía tener un letargo y depresión similares a los del toro. En base a examen post-mortem, el diagnóstico fue envenenamiento por algas verde-azuladas. Se enviaron muestras de varios órganos para examen histopatológico, los resultados revelaron que falleció por hepatotoxicidad y coincidía con AP. La  granja en que pastaba la manada resultó contener hierba de Santiago o senecio común (Jacobaea vulgaris, anteriormente conocida como Senecio jacobaea) en prefloración. El toro fue sacrificado y el examen post-mortem mostró en ambos animales y en otro animal que también falleció, hepatopatía y lesiones graves coincidentes con la toxicidad de los AP (Walsh y Dingwell, 2007).

-En 2010 se produjo la muerte de 35 caballos en el centro-oeste de Queensland, Australia. En estos casos la necrosis hepática estaba acompañada de una respuesta inflamatoria predominantemente neutrofílica, megalocitosis hepática y regeneración nodular en algunas zonas del hígado. Esto junto con elevada bilirrubina y enzimas de hígado concordaba con la ingesta de AP (Williamson, 2010).

Ser humano
-Desde 1974 se han comunicado varios brotes de enfermedad veno-oclusiva (VOD) en Afganistán, el último en 2008, distrito de Gulran, provincia de Herat, Afganistán Occidental. El consumo de pan elaborado con trigo contaminado con semillas de una hierba local denominada charmac (Heliot ropiumpopovii) parece estar muy asociado con los brotes. En el brote de 2008se detectó heliotrina, lasiocarpina y N-óxido de heliotrina en todas las muestras de harina, con niveles más altos de heliotrina en hogares de los casos comparados con los que no presentaron. Una probable fuente secundaria menor fue el qurut (producto del suero de la leche decabras que al pastar ingieren plantas que contienen AP). En el qurut se encontró heliotrina, lasiocarpina y N-óxido de heliotrina pero en una proporción inversa. También se encontró tricodesmina, no presente en las muestras de charmac (Kakar y Akbarian, 2010).

-En China dos personas fueron hospitalizadas tras uso prolongado de decocciones orales de Gynurasegetum (el nombre común se desconoce, 3 g/día) como medicina tradicional. Reconocimientos físicos revelaron en ambos casos ascitis y hepatomegalía. La biopsia hepática  reveló espesamiento de las paredes venulares hepáticas, dilación de sinusoides y necrosis de hepatocitos, se pudo establecer el diagnóstico de enfermedad veno-oclusiva (VOD) (Dai y Gao, 2006).

-En 2006, mujer de 62 años fue ingresada en un hospital en Hangzhou, China (Daiy Yu, 2007). Presentaba distensión abdominal después de comer, hepatomegalía y ascitis. En base a resultadosclínicos e histológicos, se diagnosticó HVOD. La mujer antes de ser ingresada ingirió durante 3 meses raíz de gynura a dosis de aproximadamente 2 g/día. Diario colocaba 3 rodajas de raíz de gynura a remojo en vino de arroz y después lo cocía al vapor. Seguidamente se comía la raíz y se bebía elvino. La raíz se identificó como Gynurasegetum (nombre común se desconoce), en esa especie se identificaron senecifilina y AP afines (Qi y Wang, 2009; Qi y Wu, 2009).

-13 casos con HVOD producidos por medicina tradicional china fueron analizadosretrospectivamente.Se reveló que 11 habían sido provocados por raíz de gynura, a dosis entre 150 g y 1 800 g entre 10 días y 4 meses. 1 fue producido por Qian li guang (Senecio scandens), una hierba china, y el otro caso por tea-thirsty (no está claro a qué especie se refiere). Los principales síntomas eran distensión y dolores abdominales, ascitis, hepatomegalía e ictericia. La función del hígado resultó anormal, GGT y ALP aumentados. De todos los casos, 2pacientes mejoraron después del tratamiento médico, 2 recibieron un trasplante de hígado y 5 fallecieron (Wang y Lu, 2008).

-En 2006, mujer de 66 años con hipertensión arterial conocida, diabetes nodependiente de insulina, adiposidad moderada y débil insuficiencia renal, ingresa en un hospital en Suiza por disnea progresiva. Al ser reconocida se vio que presentaba taquidisnea, el análisis de gases en sangre mostró grave insuficiencia respiratoria parcial. Ecocardiografía reveló hipertensión pulmonar moderada. No se encontró explicación para la HP. La mujer comunicó que durante los meses anteriores a su hospitalización había utilizado una mezcla de varias hierbas para hacer té, que había bebido entre 1 – 1,5 litros/día. Las hierbas fueron comprobadas en cuanto a su relación con HP, y pese a que no se ha demostrado, los autores creen que la HP fue producida por el uso prolongado de grandes cantidades de remedios de hierbas hervidas que contienen Consuelda (Symphytum officinale). No obstante, la mujer se negó a dejar de utilizar las hierbas como ingrediente para el té y en 2008 fue hospitalizada de nuevo con grave insuficiencia cardíaca derecha (Györik y Stricker, 2009).

-100 km al suroeste de Johannesburgo, unos gemelos de un mes fueron ingresados en el hospital con un historial de tres semanas de heces sin color, orina oscura y distensión abdominal gradual. A ambos gemelos se les había administrado medicina tradicional. Ultrasonografía mostró ascitis grave y cambios de grasa en el hígado. Biopsia de hígado confirmó VOD. Ambos gemelos fueron tratados y dados de alta. Otro par de gemelos de un mes fue ingresado en el hospital en Johannesburgo con ictericia después de administrarles un remedio tradicional 48 horas antes. Uno de los gemelos falleció en el plazo de 24 horas debido a problemas respiratorios. Una semana después, el gemelo sobreviviente mostró distensión abdominal con esplenomegalía pero no hepatomegalía. Seguidamente falleció, la autopsia confirmó que era un caso de VOD con necrosis secundaria. En ambos casos, los padres proporcionaron muestras de las medicinas tradicionales utilizadas que fueron analizadas por GC/MS. Esto reveló que ambas suspensiones tenían retrorsina, con niveles mucho más bajos en la muestra del caso mortal que en el caso superviviente. Pese a que estos resultados parecen contradictorios, indicaron que al gemelo que falleció podían haberle administrado dosis más altas o más frecuentes. (Conradie y Stewart, 2005).

-Existe un informe de un caso de una incidencia de VOD en un feto humano producido por ingesta de AP por la madre. Un neonato prematuro que presentaba síntomas de hepatomegalía y ascitis nació por cesárea debido a riesgo de asfixia fetal y falleció poco después. Examen post-mortem reveló enfermedad veno-oclusiva típica de envenenamiento por AP. El contenido de AP en hígado fue confirmado. Análisis de una mezcla de hierbas que la familia utilizaba para cocinar reveló elevadas cantidades de AP aclarando la fuente del veneno y la relación causal. Los autores estimaron una ingesta diaria media entre 20 µg y 30 µg de AP (Rasenacky Müller, 2003).

-Mujer de 55 años padecía respiración entrecortada y tos improductiva. Biopsia pulmonar reveló una reacción pulmonar granulomatosa compatible con la inhalación de materias extrañas. Un año antes de presentar los síntomas, había retirado hierba cana negra húmeda (no está claro a qué especie se hace referencia) en haces para proteger a sus caballos y fue expuesta al polen maloliente podrido de la misma. En unos días desarrolló una tos seca, que posteriormente se convirtió en respiración entrecortada al esforzarse. Según los autores, este es el primer caso señalado que se sospecha que la hierba cana (no está claro a qué especie se hace referencia) afecta a los pulmones humanos (De y Bloxham, 2005).

Presencia en las mieles:
Muchas  plantas  que  contienen  AP  son utilizadas por las abejas en la producción de miel. La miel cuyo origen es una única espéciese planta puede contener hasta varios µg deAP por gramo. Las mieles uniflorales pueden tener desde el 45 % hasta el 90 % de polen cuyo origen es única especie de planta. En el caso de las mieles multiflorales se produciría cierta dilución con una reducción de la concentración de AP (elika, 2013).

Desde siempre el hombre ha estado expuesto a los AP debido a que estos son tóxicos naturales a través de vegetales como hierbas y cultivos contaminados o productos de origen animal como leche, huevo, vísceras y miel, según informan las investigaciones.

La miel puede estar expuesta a los AP producto del pecoreo de las abejas en flores que contienen este compuesto, de acuerdo a estas premisas las mieles desde siempre han presentado AP siempre y cuando provengan de flora melíferas que los contenga y en mayor concentración si son monoflorales. Por lo tanto el hombre a través de toda la historia ha consumido mieles con diferentes concentraciones de AP, sin embargo a la fecha, no se han reportado casos de intoxicación producto de su consumo.

Una característica de este tipo de alcaloides es su gran variabilidad en los efectos sobre las distintas especies animales. Así, por ejemplo, dentro de las especies de animales domésticos, caballos, cerdos, pollos yvacas son las más afectadas por la intoxicación debida a Senecio spp., mientras que ovejas, cabras y conejos son más resistentes (Cheeke, 1988).

En relación a la concentración de AP que presentan las mieles, estas van de la no presencia en aquellas que proceden de un origen en flora melífera que no la contiene, hasta concentraciones de 3,9 mg/kg en mieles derivadas de Senecio común. De acuerdo a lo anterior la miel no representa un riesgo para la salud del consumidor debido al consumo, teniendo en cuenta que aquellos países que se consideran consumidores extremos tienen un consumo de miel de 2,5Kg/año, lo que arrojaría un consumo de 6,8 g de miel/día, de acuerdo a esto es que no se han presentado problemas de intoxicación pro AP debido al consumo de miel (Batías, 2012).

Diferentes investigaciones han determinado que AP extraídos del polen obtenido directamente desde las flores, han presentado valores extremadamente altos para ser aceptados por normativas de salud humana, por ejemplo entre 8 000 y 14 000 mg/Kg para el polen de Borraja, por lo cual se recomienda tener especial cuidado en las salas de extracción de miel con el desoperculado, manejo y centrifugado de los panales que contengan almacenaje de polen. En el caso de sospecha que algunas mieles presenten AP, estas se podrían mezclar con mieles libres de AP de tal forma de disminuir su concentración practica que realizan algunos apicultores australianos (Batías, 2012).

En los Estados Unidos de América, Deinzer et al. (1977) informaron de la presencia de todos los AP que contiene la hierba de Santiago (Jacobea vulgaris) en la miel secretada por abejas que se alimentan de la planta. El contenido total de alcaloides estaba entre 0,3 mg/kg y 3,9 mg/kg. Se ha estimado que una ingesta media anual humana de miel (600 g) al nivel más alto de alcaloides citado podría contener menos de 3 mg de AP (Mattocks, 1986).

Culvenoret al. (1981) y Culvenor (1983) citado por Codex Alimentarius (2011), prestaron atención al mismo peligro potencial en la miel de buglosa/flor morada (Echium plantagenium), una hierba que crece ampliamente en elSur de Australia. El principal componente de los alcaloides de Echium spp. Es equimidina, que está presente en concentraciones que alcanzan hasta 1 mg/kg.

Culvenor (1983) estimó que, las personas podían consumir hasta 80 g de miel al día con una ingesta correspondiente de alcaloides de 80 µg/día, si sólo se utilizaba miel de Echium. No se dispone de informes de toxicidad aguda en seres humanos a través de esta fuente. Es posible que exista un número pertinente todavía desconocido de plantas que contengan AP que seade importancia para la contaminación de la miel con AP.

Se han registrado casos de intoxicación aguda en ganado yen personas y se han observado casos fatales en el ganado. Los AP pueden variar en potencia, las potencias relativas no se conocen actualmente por falta de datos sobre toxicidad oral de los distintos AP, lo que obstaculiza su evaluación (Codex Alimentarius, 2011). Ninguno de los casos reportados por la intoxicación de AP encontrados en esta revisión bibliográfica se corresponde con el consumo de miel aun cuando se ha encontrado la presencia de diferentes niveles en esta.

Ligado al desarrollo de la ciencia y técnicas muy precisas, se sospecha que la aparición en la actualidad de los AP en las mieles como requisito se utiliza cuando se quiere manejar los precios de las mieles, colocándose estos tipos de barreras, en relación a la concentración de AP en la miel, debido que a nivel internacional aún no existe claridad cuáles son los niveles máximos permitidos de AP.

Conclusión
Los AP siempre han estado presente en las mieles de acuerdo a si las abejas obtienen su materia prima de flores de plantas que los contengan, sin embargo no existen reportes ni evidencia de intoxicación humana por AP debido al consumo de miel. Es importante conocer cuales plantas se relacionan con la presencia de AP que permita el control para que no se presente en la miel. No se conoce que las abejas diferencien que plantas contienen el alcaloide pirrolizidínico.

Bibliografía

ANZFA, Australia New Zealand Food Authority. 2001. Pyrrolizidine Alkaloids in Food – A Toxicological Review and Risk Assessment.Technical Report Series No.2. Canberra and Wellington: http://www.foodstandards.gov.au/_srcfiles/TR2.pdf. November 2001.Consultado el: 19/07/2020.

ApiNews. 2012. Alemania: Detección y cuantificación de alcaloides pirrolizidínicos en mieles de grado médico con propiedades antibacterianas. Disponible en: http://www.informaworld.com. Consultado el: 20/07/2020.

Azcón-Bieto, J. y Talón, M. 2000. Fundamentos de Fisiología Vegetal. Mc Graw Hill Interamericana de España SAU. ISBN 84-486-0258-7.

Batías, J.M.M. 2012. Alcaloides pirrolizidínicos en la miel: ¿Un problema de Toxicología Alimentaria? Actualidad Apícola. Rev. Del Consorcio Apícola. JUNIO, 2012. pp. 13- 17.

Cheeke,P.R. 1988.Toxicity and Metabolism of Pyrrolizidine Alkaloids. Journal of Animal Science, Volume 66, Issue 9, September 1988, Pages 2343–2350. Disponibleen:  https://doi.org/10.2527/jas1988.6692343x

Cheeke, P.R. and R.T. Palo. 1995. Plant toxins and mammalian herbivores: co-evolutionary relationships and antinutritional effects. In: M. Journet, E. Grenet, M-H. Farce, M. Thériez, C. Demarquilly (Ed.) Recent developments in the Nutrition of Herbivores. Proceedings of the IV th International Symposium on the Nutrition of Herbivores pp: 437- 456. INRA Editions, Paris.

Codex Alimentarius. 2011. Programaconjunto FAO/OMS sobrenormasalimentariasCOMITÉ DEL CODEX sobrecontaminantes de losalimentos. Documento de debate sobrelosalcaloides de pirrolizidina.Febrero de 2011. Roma, Italia. Disponibleen: www.codexalimentarius.net.

Conradie, J. y Stewart M.J.2005. GC/MS identification of toxic pyrrolizidine alkaloids in traditional remedies given to two sets of twins. Ann. Clin. Biochem. 42(Pt 2): 141-144.

Cooper, R.G. 2007.Poisoning in ostriches following ingestion of toxic plants–field observations. Trop.Anim. Health Prod. 39(6): 439-442.

Crews, C. y Anderson W.A.C. 2009.Detection of ragwort alkaloids in toxic hay by liquid chromategra- phy/time-of-flight mass spectrometry. Vet. Rec.165(19): 568-569.

Culvenor, C.C. 1973. Alkaloids. In: G.W. Butler and R.W. Bailey (Ed.) Chemistry and Biochemistry of Herbage. Vol.1, pp: 375-446. Academic Press. London.

Culvenor, C.C.J. 1983. Estimated intakes of pyrrolizidine alkaloids by humans. Acomparison with dose rates causing tumours in rats. J. Toxicol. EnvironmentalHealth 11: 625 – 635.

Dai, H.F. yGao Y. 2006. Hepatic veno-occlusive disease induced by Gymura segetum: Report of two cases. HBPD INT. 5(3): 406-408.

Dai, N. y Yu C. 2007. Gynura root induces hepatic veno-occlusive disease: a case report and review of the literature. World J. Gastroenterol. 13(10): 1628-1631.

De, P. yBloxham C. 2005.Ragwort weed and granulomatous lung disease. Respiratory Medicine Extra 1(3): 85-87.

Deinzer, M.L. y Thomson, P.H. 1977. Pyrrolizidine alkaloids: their occurrence in honey from Tansyragwort (Seneciojacobaea L). Science 195: 497–499.

Elika (FundaciónVasca para la seguridadagroalimentaria). 2013. Sustanciasindeseables/Alimentación animal. ALC.PIRROLIZIDÍNICOS-CROTALARIA SPP. Rev.: 0 l 28/02/2013. Disponibleen: (https://www.elika.eus/) y (https://www.elika.eus/)Consultado el: 19/07/2020.

FAO, Food and Agriculture Organization. (2010). Pyrrolizidine alkaloids in foods and animal feeds. FAO Consumer Protection Fact Sheets No.2: 1-6.

Györika S. yStricker H.2009. Severe pulmonary hypertension possibly due to pyrrolizidine alkaloids in polyphytotherapy. Swiss Med. Wkly. 139: 210–211.

Hagerman, A.E. and L.G. Butler. 1991. Tannins and lignins. In: G.A. Rosenthal and M. R. Berenbaum (Ed.) Herbivores: Their Interactions with Secondary Plant Metabolites. Vol. I: The Chemical Participants pp: 355-388. Academic Press, New York.

Harborne, J.B. 1993. Introduction to Ecological Biochemistry.Academic Press. London.

Johnson, A.E., R.J. Molyneux and G.B. Merrill. 1985. Chemistry of toxic range plants. Variation in pyrrolizidine alkaloid content of  Senecio, Amsinckia, and  Crotalaria species. J. Agric. Food Chem., 33: 50-55.

Kakar, F. yAkbarian Z.2010. An outbreak of hepatic veno-occlusive disease in Western Afghanistan associated with exposure to wheat flour contaminated with pyrrolizidine alkaloids. J. Toxicol. 2010: 1-7.

Mattocks, A.R. 1986.Chemistry and toxicology of Pyrrolizidine Alkaloids.AcademicPress, London. U.K

Moyano, M.R. y GarcialA. 2006.Echium vulgare and Senecio vulgaris poisoning in fighting bulls.Journal of Veterinary Medicine – Series A 53(1): 24-25.

OMS, 2018. Toxinas naturales en alimentos – OMS 2018.ELIKA- artículo micotoxinas en alimentos (https://seguridadalimentaria.elika.eus/wp-content/uploads/2018/05/Articulo-micotoxinas-alimentos-2018.pdf). Consultado el: 17/07/2020.

Qi, X. y Wang S.2009.Determination of hepatotoxic pyrrolizidine alkaloids inGynura segetum by MEKC.Chromatographia 70: 281-285.

Qi, X. y Wu B.2009. Simultaneous characterization of pyrrolizidine alkaloids and N-oxides in Gynura segetum by liquid chromatography/ion trap mass spectrometry. Rapid Comm. Mass Spectrom. 23:291-302.

Rasenack, R. y Müller C.2003. Veno-Occlusive Disease in a Fetus Caused by Pyrrolizidine Alkaloids of Food Origin. Fetal Diagnosis and Therapy 18, 223-225.

Robinson, T. 1981. The biochemistry of alkaloids.2ª ed. Springer, Nueva York.

Walsh, R.B. yDingwell R.T. 2007. Beef herd poisoning due to ingestion of Tansy ragwort in southwesternOntario. Can. Vet. J. 48(7): 737-740.

Wang, Q. y Lu C.-M.2008. Traditional Chinese medicine containing pyrrolizidine alkaloids and hepatic veno-occlusive disease. LinchuangXiaohuabingZazhi 20(1): 22-25.

Williamson, G. 2010. Plant Poisonings.Animal Health Surveillance Quarterly (Newsletter of Australian National Animal Health Information System). 15(2):16.