Miércoles, 22 de mayo de 2019

MAYO de 2019
Volumen XXXVI 
N° 373
ISSN 1852-317X

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junio 2015

Medicina basada en la evidencia ¿La aplicamos en nuestro trabajo diario?

Dr. Fermamdo Pellegrino.
Publicado el 7 de mayo 2015 en www.vetpraxis.net

En las últimas décadas, la práctica de la Medicina ha experimentado profundos cambios en las actitudes ante las diversas opciones terapéuticas existentes para cada enfermedad. El grupo de trabajo liderado por miembros de la Universidad de McMaster (Canadá) introdujo una nueva forma de entender y practicar la Medicina, que se ha difundido con rapidez y que se conoce bajo el nombre de “medicina basada en la evidencia” o bien, para los autores de habla hispana, “medicina basada en pruebas.” Esta forma de entender la medicina se distingue de las actitudes más tradicionales porque, parafraseando a sus defensores: “…reduce el énfasis en la intuición, en la experiencia clínica no sistematizada y en los conceptos fisiopatológicos como fundamentos suficientes para la toma de decisiones clínicas, acentuando la importancia en el análisis de la evidencia procedente de la investigación clínica”.

Este tipo de medicina, a pesar de haber generado importantes controversias, está teniendo cada vez una mayor influencia en todas las especialidades. Las recomendaciones se efectúan a través de protocolos de tratamiento, plasmados en documentos realizados de acuerdo al criterio de la medicina basada en la evidencia, y apoyados en numerosos trabajos a lo largo de los años, sobre todo en aquellos publicados en revistas con referato.

Los protocolos de tratamiento que se han recomendado para los traumatismos del esqueleto axial
(craneoencefálico y medular agudo) son ejemplos claros de la aplicación de este tipo de medicina.

Sin embargo, todavía existe una excesiva variabilidad en los criterios aplicados para tratar a este tipo de pacientes, no solamente en Medicina Veterinaria, sino también en Medicina Humana. Esta variabilidad, justificada en algunos casos, es en otros un reflejo de una cierta reticencia por parte de los diversos médicos implicados a aceptar el hecho que el tratamiento sistematizado de estos enfermos aporta un claro beneficio no sólo para el paciente sino también para el mismo profesional actuante.

Un ejemplo claro de la medicina empírica: el trauma medular agudo.
El TMA es una de las emergencias neurológicas a las que asistimos con mayor frecuencia, especialmente si consideramos que las extrusiones discales deben ser consideradas como una forma de traumatismo medular endógeno. Los pacientes afectados requieren de acciones sistematizadas que deben realizarse con eficiencia, coordinación y rapidez. La estandarización del manejo de los pacientes con TMA facilita y respalda la toma de decisiones.

No obstante ello, en este trastorno de altísima prevalencia predominan con frecuencia actitudes terapéuticas basadas en la supuesta experiencia personal y en conceptos empíricos, no soportados por la evidencia científica.

Cuando la médula se ve alterada por un impacto, la lesión mecánica primaria conduce a una cascada de eventos fisiopatológicos que llevan a un proceso autodestructivo cuya consecuencia final es la necrosis tisular. Estos cambios secundarios comienzan a intervenir a los pocos minutos de la injuria y pueden continuar durante varios días. Incluyen la liberación de opioides endógenos, monoaminas y neurotransmisores excitatorios; producción de radicales libres, ácidos grasos libres y metabolitos del ácido araquidónico; disminución de fosfatos hiperenergéticos; acidosis metabólica y desequilibrio iónico. Muchos de estos factores son interactivos y sinérgicos, y el pronóstico del síndrome traumático medular agudo tiene una relación directa con la intensidad de esta cascada de fenómenos secundarios. En tanto y en cuanto se logre detenerla en forma precoz, existen mayores posibilidades de evitar la destrucción medular.

A diferencia de las lesiones primarias, en las lesiones secundarias existe, por lo menos potencialmente, una posibilidad de actuación terapéutica. En la actualidad se considera que el manejo global del TMA debe fundamentarse en la prevención y en el tratamiento precoz de estas lesiones. La posibilidad de bloquear estos procesos bioquímicos dentro de un período variable de tiempo (que se ha denominado “ventana terapéutica”), ha abierto en los últimos años nuevas expectativas en el tratamiento del TMA. El conocimiento de estos eventos secundarios, los métodos para minimizarlos y la rapidez con que deben practicarse estos tratamientos son obligatorios para el veterinario clínico.

El primer médico veterinario con el que se encuentra un paciente con lesiones medulares después del incidente traumático es el que por lo general determina la suerte del mismo (Dewey 2008). Cuando leí esta frase por primera vez me dejó impactado, y trato de tenerla presente siempre que atiendo un paciente que ha sufrido un TMA.

A mediados del siglo 20 se estableció un método protocolizado para el tratamiento de las lesiones de la médula espinal en Medicina Humana, que consiste en la descompresión, estabilización, corrección de la deformidad y rehabilitación, en el caso que la alteración sea quirúrgica. De ser necesaria y factible, la intervención quirúrgica debe realizarse lo más pronto posible.

Desde el punto de vista farmacológico el uso de glucocorticoides, en especial dexametasona y succinato sódico de metilprednisolona (SSMP), fue ampliamente implementado en el tratamiento de los pacientes humanos con lesión medular a mediados de los años ‘60 y a través de los ‘70. Su uso se sustentaba en la disminución del edema postraumático, basado en los resultados observados en los pacientes con tumores cerebrales, cuyo mecanismo fisiopatológico es completamente distinto al del traumatismo del esqueleto axial. Posteriormente, los esteroides fueron utilizados en los procedimientos neuroquirúrgicos para prevenir el edema intra y posoperatorio. En ese momento no había ningún estudio en animales que soportara la evidencia que los esteroides representaran un grupo de medicamentos con propiedades neuroprotectoras.

A mediados de los ‘70 se organizó un estudio clínico multicéntrico y aleatorizado para determinar si las dosis de esteroides representaban algún beneficio clínico en los pacientes humanos con lesión medular. En este estudio, conocido como NASCIS I (National Acute Spinal Cord Injury Study I), se compararon dosis bajas de SSMP (un bolo diario de 100 mg IV por 10 días) y dosis altas (un bolo diario de 1000 g IV por 10 días). Este estudio se inició en 1979 y no incluyó grupo placebo, ya que en esa época se daba por hecho la utilidad del tratamiento y, por lo tanto no administrar medicamentos sería éticamente incorrecto. Los resultados, sin embargo, no demostraron beneficios con el uso de dosis altas o bajas de esteroides a 6 meses y a 1 año después del trauma. Además, el uso de dosis altas por 10 días incrementó el riesgo de sufrir infecciones. Estos resultados trajeron como consecuencia que los neurocirujanos pensaran que el uso de glucocorticoides en lesión medular no traía beneficios y, por el contrario, aumentaba el riesgo de infección.

A comienzo de los ‘80, el aumento en el conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos de la lesión secundaria propulsó la búsqueda de un agente neuroprotector que actúe sobre un blanco específico antagonizando los efectos de la lipoperoxidación desencadenada por radicales libres de oxígeno, y la atención volvió a enfocarse en los glucocorticoides. Modelos experimentales en gatos indicaban que la SSMP podía inhibir la lipoperoxidación postraumática; con 15 mg/kg el efecto era parcial, con 30 mg/kg el efecto era óptimo y con 60 mg/kg el efecto disminuía. Estos estudios se repitieron en otros animales, especialmente en ratas, demostrando que las dosis altas de SSMP inhiben la lipoperoxidación postraumática, disminuyen la acumulación de lactato, previenen la hipoperfusión, disminuyen la permeabilidad vascular y los marcadores inflamatorios, y producen beneficios clínicos. Otros grupos de investigación describían mejoría en modelos animales de lesión medular utilizando naloxona, un antagonista de los receptores opiáceos, que mejoraría la perfusión medular, disminuida por la acción vasoconstrictora de los opioides endógenos. La revisión de estos estudios experimentales con altas dosis de SSMP y naloxona impulsaron al desarrollo del NASCIS II en pacientes humanos. Este estudio fue el único que comparó el uso de altas dosis de MP y naloxona contra un grupo placebo. Los resultados demostraron que la naloxona no ejercía ningún efecto positivo, y que las dosis altas de SSMP (un bolo de 30 mg/kg IV en 15 minutos seguido por una infusión de 5,4 mg/kg/h 45 minutos después durante 48 hs) producían una leve mejoría de la recuperación motora a las 6 semanas en comparación al grupo placebo, aunque este efecto desaparecía después de los 6 meses. Solamente el análisis de un subgrupo de pacientes, realizado ad hoc (luego de la finalización del experimento), permitió a los autores encontrar una mejoría en la función motora después de pasado 1 año en los individuos tratados con SSMP durante 48 horas, habiendo comenzado el tratamiento entre las 3 y las 8 horas de producido el traumatismo. Pero por otra parte, los pacientes tratados por 48 horas tuvieron una mayor incidencia de neumonía severa, y un riesgo incrementado de presentar septicemia. Los resultados del estudio NASCIS II fueron objeto de gran controversia en medicina humana y, si bien el uso de SSMP en altas dosis fue considerado un estándar de tratamiento, muchos estudios han reflejado una falta de confianza en esta terapia entre los neurocirujanos humanos. Luego de la publicación de los resultados del NASCIS II, la comunidad veterinaria también adoptó este tratamiento como una terapia médica estándar para el TMA en perros y gatos.

En un tercer estudio en pacientes humanos (NASCIS III) realizado a fines de la década del ´90, se comparó el uso de altas dosis de SSMP con un 21-aminoesteroide, el mesilato de tirilazad, un potente fármaco no glucocorticoide con la capacidad de inhibir la lipoperoxidación. No se encontraron beneficios del tirilazad sobre la SSMP, y se comunicó un mejor efecto del SSMP cuando se administraba dentro de las 3 primeras horas de producido el accidente en comparación con la ventana terapéutica clásica de 8 horas. Se han publicado muchos trabajos en los que se realizó una exhaustiva interpretación crítica de los resultados del estudio NASCIS III. Cuando los médicos y neurocirujanos humanos fueron interrogados acerca de la utilización de SSMP para el TMA, muchos de ellos expresaron claramente que lo prescribían por temor al litigio, y no porque considerasen que tuviera un efecto beneficioso en la evolución del paciente. Por todos estos motivos, el tratamiento con altas dosis de SSMP no se considera en la actualidad un estándar de tratamiento, sino solamente una opción.

En base a un razonamiento similar al empleado para utilizar dosis altas de SSMP, los veterinarios también han recurrido a la dexametasona para tratar el TMA. Sin embargo, no hay ninguna evidencia científica en relación a los efectos positivos de este glucocorticoide en cuanto a la recuperación funcional del paciente; en cambio, hay trabajos que demuestran que los animales con extrusión discal toracolumbar tratados con dexametasona tienen una probabilidad 3,4 veces mayor de presentar complicaciones severas que los no tratados, que en la mayoría de los casos requieren hospitalización.

Diariamente recibo consultas de pacientes con luxofracturas vertebrales o extrusiones discales agudas tratados con dosis altísimas de dexametasona o prednisolona, administradas durante mucho tiempo. El argumento ante la utilización de estos glucocorticoides es siempre el mismo: “…a mí me ha dado buen resultado”, o bien “…yo he tratado muchísimos pacientes y he visto recuperaciones espectaculares”, o también “…los comentarios de colegas que lo usan sistemáticamente son favorables, por eso lo utilizo de rutina”. Aparentemente estos argumentos son irrefutables…. Sin embargo, sería bueno preguntarse si absolutamente todos los pacientes medicados de esta manera han tenido el mismo éxito, o considerar que la recuperación podría haber sido la misma, aunque no se hubieran medicado con dexametasona o prednisolona. Después de todo, algunos traumatismos provocan solamente contusión, con algo de edema vasogénico, que se resolvería incluso con reposo absoluto y tiempo… En estos casos, sin duda estos glucocorticoides tienen un efecto beneficioso. Pero empleados a dosis antiinflamatorias y no inmunosupresoras.

En otros casos, los casos más graves, el TMA produce hemorragia o severo aumento de la presión intramedular, con toda la cascada de eventos que conducen a la isquemia y al edema citotóxico. En estas situaciones debería considerarse la posibilidad que los pacientes que recibieron glucocorticoides y no mejoraron, hubieran tenido mejor final de haberse contemplado que podrían haberse beneficiado con otro tipo de tratamiento de neuroprotección.

En la actualidad, el protocolo estándar de tratamiento recomendado por neurólogos y neurocirujanos veterinarios para el TMA consiste en: a) inmovilización inmediata y tratamiento apropiado de las complicaciones asociadas y las enfermedades concomitantes; b) mantenimiento de una perfusión y oxigenación adecuada del tejido nervioso, mediante el empleo de protocolos de neuroprotección; c) resolución de cualquier daño adicional a la médula espinal a través de la estabilización y/o descompresión quirúrgica de la lesión, cuando es factible y necesario; d) restricción del ejercicio y programación de una terapia física adecuada; e) control riguroso de la evacuación vesical para evitar infecciones.

Una encuesta realizada en el año 2008 reveló que el 76% de los médicos humanos canadienses dedicados al manejo agudo del trauma medular dejaron de utilizar el SSMP en relación a sus propias prácticas de 5 años atrás, después de conocer y analizar los resultados de los estudios NASCIS II.

¿Somos también los veterinarios capaces de cambiar nuestro punto de vista y nuestras costumbres terapéuticas en base a la actualización y al enriquecimiento de nuestros conocimientos? Quisiera aprovechar este espacio de reflexión para dejar esta inquietud. Invito a todos los lectores a investigar y analizar con actitud crítica nuestra forma de trabajar en general, y en particular con este tipo de pacientes. No me cabe ninguna duda que, cualquiera sea el resultado, habremos mejorado nuestra práctica profesional.

Lecturas sugeridas
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2. Bracken MB, Shepard MJ, Collins WF, et al. A randomized, controlled trial of methylprednisolone or naloxone in the treatment of acute spinal‑cord injury. Results of the Second National Acute Spinal Cord Injury Study. N Engl J Med;1990;322:1405–1411.
3. Bracken MB, Shepard MJ, Holford TR, et al. Administration of methylprednisolone for 24 or 48 hours or tirilazad mesylate for 48 hours in the treatment of acute spinal cord injury. Results of the Third National Acute Spinal Cord Injury Randomized Controlled Trial. National Acute Spinal Cord Injury Study. JAMA 1997;277:1597–1604.
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