Vet. Arg. – Vol.  XL – Nº 419 – Marzo 2023.
Alejandro Córdova Izquierdo¹, Adrian E. Iglesias Reyes¹, Carlos Bedolla Cedeño², Ma. de Lourdes Juárez Mosqueda³, Abel E. Villa Mancera⁴, Pedro Sánchez Aparicio⁵ y Raúl Sánchez Sánchez⁶

Resumen
Los ftalatos son sustancias químicas con las que se tiene constante contacto en el medio ambiente y su efecto en la salud de los seres vivos ha sido investigado por más de 30 años, alertando a la población sobre sus efectos tóxicos en el organismo. El objetivo fue de esta revisión, es dar a conocer los efectos de los ftalatos como aditivos plastificantes, sobre la reproducción de los mamíferos. Para ello, en la presente revisión se describe los antecedentes del como los ftalatos se fueron incorporando en la vida de los humanos; continuando con una explicación acerca de que son los ftalatos, de donde provienen y su presencia en sustancias plásticas; siguiendo con una breve descripción del efecto de los ftalatos sobre la salud de los seres vivos, donde son explicadas las patologías que pueden causar, principalmente su papel toxicológico que tienen como disruptores endócrinos en el aparato reproductor de los mamíferos.

Palabras Clave: Ftalatos, aditivo, mamíferos, reproducción.

Effect of phthalates as plasticizer additives on mammalian reproduction.
Summary
Phthalates are chemical substances with which there is constant contact in the environment and their effect on the health of living beings has been investigated for more than 30 years, alerting the population about their toxic effects on the body. The objective of this review is to present the effects of phthalates as plasticizer additives on the reproduction of mammals. To do this, this review describes the background of how phthalates were incorporated into the lives of humans; continuing with an explanation about what phthalates are, where they come from and their presence in plastic substances; Following with a brief description of the effect of phthalates on the health of living beings, where the pathologies they can cause are explained, mainly their toxicological role as endocrine disruptors in the reproductive system of mammals.
Keywords: Phthalates, additive, mammals, reproduction.
¹Departamento de producción Agrícola y Animal. Universidad Autónoma Metropolitana Unidad Xochimilco. ²Universidad Michoacana de San Nicolás de Hidalgo, ³FMVZ-UNAM.⁴Facultad de Veterinaria. Benemérita Universidad Autónoma de Puebla, ⁵Deártamentomde Farmacología. UAEM. ⁶Departamentode de Reproducción. INIA. Madrid, España.

Introducción
Desde que la industria del plástico o polímeros iniciara en 1909, la cantidad de aplicaciones de los materiales plásticos no cesa de crecer, incursionando en campos dominados por los metales o el vidrio y para que esto fuera posible, durante la evolución tecnológica del plástico, diferentes aditivos se han incorporado para aumentar la flexibilidad, resistencia y fácil manejo del producto; dentro de estos aditivos, se pueden mencionar agentes de carga, antioxidantes, retardadores de flama y plastificantes (como los ftalatos), lo que ha conllevado a la aparición de riesgos ambientales que afectan cada vez más a la salud de las poblaciones, ocasionando alteraciones hormonales, metabólicas, desordenes en el neurodesarrollo y salud reproductiva (Bustamante et al., 2001; Mendocilla, 2014; Paparella et al., 2017).

Particularmente, los ftalatos fueron sintetizados por primera vez en 1920 e incorporados como plastificantes desde 1930, utilizándose en tintas, productos de empaque adhesivos, fórmulas de leche para niños, quesos, margarinas, pinturas, pesticidas, spray para cabello, repelentes de insectos, etc (Scaglia et al., 2009; Azaretzky et al., 2018)

La producción total de ftalatos a nivel mundial en 1970 fue de 3-4 millones de toneladas anuales, donde Estados Unidos y Europa produjeron 2/3 partes de este producto a nivel mundial. Durante esta época no se tenían registros de un potencial tóxico para los humanos, hasta 1982, donde la National Toxicology Program, reporto que cuando los ftalatos son incluidos en las dietas de ratas y ratones, podían causar tumores. Posteriormente se investigó su potencial tóxico para los humanos, observado que tienen propiedades antiandrogénicas (Waliszewski  et al., 2002; Bustamante et al., 2004; Paparella et al., 2017)

El objetivo de esta revisión, es dar a conocer los efectos de los ftalatos como aditivos plastificantes sobre la reproducción de los mamíferos.

¿Qué son los Ftalatos?
Los materiales creados con polímeros, tienen cada vez más presencia en la vida cotidiana para satisfacer las necesidades del ser humano. De acuerdo a sus propiedades mecánicas, los polímeros se pueden clasificar en: hules (polímeros suaves y elásticos, que son usados cuando se requiere flexibilidad en la creación del producto) y termoplásticos (polímeros rígidos, que al aumentar su temperatura, pueden volverse hules). Sin embargo, durante la fabricación de ciertos productos, en necesario combinar las propiedades de los termoplásticos y del hule, añadiéndose al termoplásticos moléculas plastificantes (como los ftalatos) entre las cadenas poliméricas, lo que provoca el aumento de su movilidad y flexibilidad (Bustamante  et al., 2001; Coreño y Méndez, 2010; Calvo y Joaquín 2013).

Los ftalatos es un término genérico con el que se denomina a los compuestos sintéticos de ésteres o di-esteres de ácido ftálico. Incluyen una amplia familia de sustancias químicas industriales que son utilizados para dar flexibilidad y durabilidad a los plásticos, y tienen las propiedades de ser poco solubles en agua y tener baja volatilidad (Bustamante  et al., 2001; Bustamante et al., 2004; García et al., 2012; Ramos et al., 2015; Paparella et al., 2017; Azaretzky et al., 2018).

La concentración de los ftalatos en los productos plastificantes es superior al 50% de su peso y debido a que los ftalatos no son polimerizados mediante un enlace covalente dentro de la matriz de los plásticos (como el cloruro de polivinilo (PVC)), pueden desprenderse con el tiempo y uso, liberándose en el ambiente, presentándose en el entorno (agua, tierra, aire o alimentos), pudiéndose detectar altas concentraciones en el agua potable, suelo y plantas cercanas a fábricas de PVC o donde hay una alta densidad de población, por lo que es relevante, llevar a cabo correctos procedimientos de reutilización, reciclaje o eliminación (Waliszewski  et al., 2002; Bustamante et al., 2004; Ramos et al., 2015; Paparella et al., 2017).

Clasificación y uso de ftalatos
Por sus propiedades y efectos, los ftalatos son clasificados en dos grupos:

• Ftalatos de alto peso molecular o también llamados “ftalatos altos”, poseen más de 7 átomos de carbono en su estructura principal y no han sido clasificados como sustancias de peligro para la salud y el medio ambiente; dentro de este grupo se pueden encontrar el Di-isononil-ftalato (DINP), Di-iso-nonil-ftalto (DIDP) y el Di-etihexil-ftalato (DPHP), utilizándose para aumentar la flexibilidad y resistencia de PVC (Mendocilla, 2014; Ramos et al., 2015).
• Ftalatos de bajo peso molecular o también llamados “ftalatos bajos”, los cuales poseen entre 3 a 6 átomos de carbono en su estructura principal y son clasificados como sustancias altamente preocupantes debido a sus efectos tóxicos sobre la salud de los animales, en este grupo se pueden encontrar el Di-butil- ftalato (DBP); Butil-benzil- ftalato (BBP), Di-isobutil-ftalato (DIBP) y el Di-etil- hexil- ftalato (DEHP) y di-metil ftalato (DMP) y son utilizados en disolventes y lubricantes industriales, pinturas, adhesivos, en la industria textil, en productos de cuidado personal como shampoos, cosméticos, maquillaje, productos para las uñas, etc (Scaglia et al., 2009; Mendocilla, 2014; Ramos et al., 2015).

Las principales vías de exposición de los ftalatos para los seres vivos son por medio de la ingestión de residuos y plastificantes en alimentos (principalmente alimentos grasos, aceites, leche, quesos, carnes y pescados), detectando con mayor incidencia el DEHP, debido a que es usado como conservador alimentario por su capacidad antioxidante; otras de las vías de exposición, es mediante la inhalación de aire contaminado con estos plastificantes o en la absorción transdérmica por poseer productos que estén en constante contacto con la piel (Bustamante  et al., 2001; Scaglia et al., 2009; Azaretzky et al., 2018). También se ha podido demostrar que por medio de una vía transplacentaria hay una exposición materna al feto a través del flujo de sangre umbilical, sin embargo, los mecanismos toxicocinéticos se desconocen (Mendocilla, 2014).

Algunos de los sitios donde se han detectado gran cantidad de ftalatos son:

Industria de construcción: donde son usados constantemente, ya que pueden encontrarse en productos como pegamentos, adhesivos, cables, ceras, pinturas, electrónica moderna, suelos, productos de sellado, pisos vinílicos y principalmente en productos derivados del PVC (Bustamante  et al., 2001; Waliszewski  et al., 2002; Mínguez et al., 2014; Azaretzky et al., 2018).

Hogar: pudiendo estar presentes en detergentes, plastilinas, tintas de impresión, productos alimenticios, textiles, plásticos blandos, envoltorios alimenticios, juguetes (principalmente en la manufacturación de juguetes blandos), productos agrícolas, plaguicidas, sistemas de filtración del aire, insecticidas, perfumes, jabones, latas, lubricantes, películas fotográficas, bebidas en contacto con envases de plástico, mobiliario, mangueras de jardín, juguetes inflables, prendas de ropa, interiores de automóviles, fijadores, crema de manos, etc  (Waliszewski  et al., 2002; Bustamante et al., 2004; Mendocilla, 2014; Mínguez et al., 2014).

Productos médicos: Los ftalatos también se encuentran en dispositivos médicos de uso directo en los pacientes dentro y fuera de los hospitales, entre los que se pueden mencionar productos farmacéuticos, jeringas, paquetes de diálisis, sondas de alimentación artificial, receptores de transfusión sanguínea, mascarillas de oxígeno, bolsas para hemodiálisis o líquidos fisiológicos (detectándose presencia de ftalatos con una vida media de 12 horas en plasma de muestras sanguíneas) (Bustamante  et al., 2001; Waliszewski  et al., 2002; Mendocilla, 2014; Mínguez et al., 2014; Ramos et al., 2015; Azaretzky et al., 2018).

Los Ftalatos en la salud de mamíferos
Los ftaltos tienen una metabolización rápida de dos fases, en la primera se generan monoésteres de ftalatos y en la segunda fase, se oxida la cadena lateral de monoéster; sin embargo sus vías de metabolización también van a depender de la longitud de su cadena lateral, los ftalatos bajos son eliminados principalmente por metabolitos primarios y los ftalatos altos por la vía oxidativa y eliminación de metabolitos secundarios, estos metabolitos primarios y secundarios al conjugarse con el ácido glucurónico, serán excretados por la orina (Ramos et al., 2015).

Hace 38 años que el National Toxicology Program puso a disposición los primeros reportes toxicológicos de los ftalatos en humanos y animales, desde este momento, la preocupación sigue creciendo, ya que se han encontrado mayores efectos adversos de estos compuestos en la salud y el ambiente (Bustamante et al., 2001; Ramos et al., 2015).

Algunos de estos efectos tóxicos que se han registrado, son debido a que los ftalatos se comportan como disruptores endócrinos (DE), afectando el desarrollo del síndrome metabólico, diabetes y obesidad, ya que participa en la regulación del metabolismo, balance energético y de la reprogramación metabólica; también se ha registrado que los individuos en constante exposición a los ftalato, presentan trastornos neuropsiquiátricos en la infancia y en el neurodesarrollo, hiperactividad, dificultas de concentración, pérdida de memoria, pérdida auditiva, falta de coordinación motora y dificultades en el aprendizaje; y aunque, los estudios no han relacionado los efectos de los ftalatos (principalmente el DEHP) sobre el cáncer en humanos; nuevos estudios en ratas y ratones han evidenciado que el DEHP causa tumores de hígado (Romano, 2012; Mendocilla, 2014; Azaretzky et al., 2018).

Los efectos de tóxicos de los ftalatos no solo se han registrado en humanos, si no, también en animales (principalmente de experimentación), donde han sido expuestos a estos productos por vía aérea o digestiva, mostrando efectos en el aparato reproductor, teratogénicos, tumores hepáticos, alteraciones endócrinas irritación en la piel, ojos, nariz, tracto respiratorio y mucosas en general, trastornos gastrointestinales, náuseas y diarreas, así como alteraciones en hígado y riñones (Mendocilla, 2014; Ramos et al., 2015).

Ftalatos en la reproducción
Con el tiempo se han detectado numerosas sustancias químicas (DE) que han sido biomonitorizadas por su capacidad de interferir con los procesos biológicos regulados hormonalmente y afectando la salud reproductiva (Fig. 1) (Scaglia et al., 2009; Ibarluzea et al., 20

Figura 1. Ejemplo del mecanismo de acción de los disruptores endócrinos en el estímulo de los receptores hormonales en las células diana.

Naturalmente los receptores estrogénicos de las células hepáticas en peces hembra, son estimulados por el 17-α-estradiol, mandando la señalización para la expresión de los genes de vitelogenina (VTG) que es una proteína sérica precursora de la formación de la yema de huevo (A). Pero con el uso constante de 17-α-etinil-estradiol (EE2), que es un estrógeno de origen sintético utilizado en píldoras anticonceptivas, terapias de reemplazo estrogénico y tratamiento para el cáncer de pecho en humanos; existen grandes concentraciones en aguas superficiales, lo que ocasiona que internen en los peces e interaccionen (como disruptores endócrinos) con los receptores de estrógenos en las células hepáticas, induciendo la síntesis de VTG en peces macho, ocasionado la disminución de su eficacia reproductora (B) (Oropesa, 2008).

Se puede definir como DE a cualquier compuesto químico exógeno que una vez incorporado al organismo, altera el equilibrio hormonal y la regularidad del desarrollo embrionario, afectando el eje reproductivo masculino y femenino, provocando consecuencias a corto y largo plazo en la salud del individuo expuesto o de su descendencia, perturbando la síntesis, liberación, transporte, metabolismo, enlace, acción o eliminación de hormonas naturales en el organismo, responsables de la reproducción y procesos de desarrollo (Fig. 1) (Scaglia et al., 2009; Romano, 2012; Paparella et al., 2017; Azaretzky et al., 2018). Los DE pueden ser usados en sustancias tóxicas como fungicidas, herbicidas, plástico, insecticidas, cosméticos, comestibles y compuestos de diversas industrias (Scaglia et al., 2009)

Dentro de los DE se encuentran los ftalatos y los primeros estudios donde se demostraron sus efectos causados fue en 1991, donde estos compuestos fueron expuestos a ratas machos, causándoles anormalidades reproductoras, malformaciones del tracto reproductor, epididimitis, disminución del descenso testicular y pobre desarrollo de la próstata y de la vesícula seminal, demostrando que los ftalatos poseen actividad estrogénica y antiandrogénica, pudiendo interferir la actividad de las hormonas sexuales y alterar la diferenciación sexual masculina (Bustamante  et al., 2001; Waliszewski  et al., 2002; Scaglia et al., 2009; Fernández y Olea, 2014; Paparella et al., 2017).

Entre las anormalidades que pueden causar los ftalatos en el aparato reproductor del macho están reducción de la distancia ano-genital (marcador de la insuficiencia de androgenización fetal), disminución del tamaño del pene en niños de 2-24 meses de edad cuyas madres presentaron niveles altos de ftalatos durante el tercer trimestre de gestación, feminización, alteración en los conductos de Wolf (ocasionando epididimitis) y vesículas seminales, así como, en los niveles de inhibina B, FSH y niveles séricos de testosterona (esta última en hombres expuestos por DEHP y DBP); aumento de globulina transportadora de andrógenos (SHBG)  y LH,  disminución de la función de las células de Leyding (en niños de tres meses de edad), disminución de la masa testicular, atrofia gonadal, reducido tamaño de pene (en niños de 3 años de edad), hipospadias, descenso testicular incompleto y criptorquidismo. También se han podido detectar efectos en la calidad del semen en individuos expuestos a altas concentraciones de ftalatos, dentro de los que destacan: anormalidades durante la espermatogénesis, anormalidades del espermatozoides, aumento en la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), oligospermia y altos niveles de fragmentación de ADN espermático (Bustamante  et al., 2001; Waliszewski  et al., 2002; Mínguez et al., 2014; Ramos et al., 2015; Paparella et al., 2017; Azaretzky et al., 2018). Por otra parte, en estudios donde fueron administrados DEHP y DBP (en concentraciones de 2.0 y 3.3 mMol/L, respectivamente) en semen humano, ocasionaron disminución del 25% velocidad rectilínea de los espermatozoides, causando un descenso en la fecundidad (Waliszewski  et al., 2002)

En el aparato reproductor de la hembra también se han podido comprobar efectos de los ftalatos, como el retraso de crecimiento intrauterino, partos prematuros, menor duración de gestación, endometritis, falla ovárica precoz, alteración de los mecanismos de las vías de biosíntesis androgénica y reducción de niveles de progesterona y estradiol, así como un aumento en los niveles de LH (en ratas); en la orina de mujeres gestantes con niveles de 217mg/100ml de ftalatos, ocasionan preeclampsia, hiperémesis y anemia, a comparación de mujeres gestantes a las que se les detecto niveles de ftalatos en la orina de 81mg/100 ml sin mostrar alguna complicación (Bustamante  et al., 2001; Scaglia et al., 2009; Romano, 2012; Azaretzky et al., 2018).

Conclusión
Los ftalatos son sustancias que están presentes en todo el medio y afectan la salud reproductiva de los individuos (principalmente a nivel reproductivo), por lo que es necesario seguir investigando su efecto en la reproducción.

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