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noviembre 2020

Posible síndrome de Stevens Johnson inducido por Fenobarbital en un canino. Uruguay.

Vet. Arg. – Vol.  XXXVII –  Nº 391–  Noviembre 2020.
Primera descripción de caso clínico en Uruguay.
Dib A*1, Feijóo G1.

Resumen
En este trabajo se hizo una primera descripción en Uruguay de un caso clínico de un paciente canino que presentó una sintomatología consistente con el síndrome de Stevens Johnson posiblemente inducido por el fármaco fenobarbital y que fue atendido en el Centro Hospital Veterinario de la Facultad de Veterinaria, UdelaR. Se realizó el estudio clínico y un somero análisis histopatológico de las lesiones. Aplicando el algoritmo de Naranjo, se obtuvo un puntaje donde se pudo establecer una posible relación de causalidad entre la sintomatología observada en el animal y el fármaco administrado.
Palabras clave: necrolisis epidérmica tóxica, canino, inducción farmacológica, farmacovigilancia.

Possible Stevens Johnson Syndrome induced by Phenobarbital in a dog: first clinical report in a dog in Uruguay.
Summary
A clinical case related with a presumed Steven Johnson syndrome induced by Phenobarbital in a dog that received treatment at the Veterinary Hospital of Facultad de Veterinaria, UdelaR, is first described in Uruguay. A clinical evaluation and histopathological analysis were performed. By Narnajo’s algorithm a possible casual relationship between the drug treatment and symptoms was found.
Keywords: toxic epidermal necrolysis, canine, pharmacologic induced agent, pharmacovigilance.
1Departamento de Clínicas y Hospital Veterinario, Facultad de Veterinaria, UdelaR.
*Autor para correspondencia: Alicia Dib (aliciadib2014@gmail.com).

Introducción
El síndrome de Stevens Johnson (SSJ) y la necrolisis epidémica tóxica (NET) son variantes de un espectro de enfermedades inmunomediadas que incluyen además eritema multiforme (EM) (Bastuji-Garin y col., 1993; Hinn y col., 1998).

En humanos SSJ y NET son causadas por fármacos en la gran mayoría de los casos, además un trabajo demostró que estas reacciones pueden ser debidas a hipersensibilidad a diferentes fármacos, como por ejemplo antiepilépticos, fenitoína y carbamazepina (Leeder, 1998). El uso de fármacos como antiinflamatorios no esteroideos, antimicrobianos, barbitúricos, antineoplásicos y diuréticos, entre otros, se han visto implicados en la etiología de los casos estudiados tanto en medicina veterinaria como en medicina humana (Melloni y Padrón, 2008). Incluso se han podido apreciar casos de EM luego de aplicaciones vacinales en caninos (McMurdy, 1990). Sin embargo, EM es usualmente de etiología viral y principalmente herpesvirus simple. Por tanto SSJ y NET se refieren generalmente a una única entidad (SSJ/NET), sin embargo EM es considerada una entidad patológica separada.

En medicina veterinaria no hay un consenso para una clasificación tal como en medicina humana (Yager, 2014). Algunas publicaciones han clasificado a EM como una forma más leve de SSJ/NET (Tepper y col., 2011).

La entidad patológica NET fue descripta por primera vez en 1979 en 2 caninos y un felino (Scott y col., 1979), seguido de un caso de EM en un canino en 1983 (Scott y col., 1983), además otras publicaciones han reportado casos clínicos relacionados a diferentes fármacos en otras especies animales (Gargiulo y col., 2014; Sartori y Colombo, 2016). Noli y col., (1995), hicieron una evaluación retrospectiva de reacciones adversas inducidas por la asociación de los antimicrobianos sulfonamida con trimetoprim en caninos y felinos, observando una alta incidencia de manifestaciones cutáneas.

Más recientemente Cornelis y col., (2016) publicaron en Bélgica un reporte de la manifestación de SSJ probablemente inducido por la terapéutica con fenobarbital en un canino sexo hembra, raza Gran Danés de 4 años de edad.

En líneas generales, la sintomatología clínica de estas entidades patológicas incluyen dermatitis macular eritematosa con vesículas mucocutáneas, desprendimiento epitelial y ulceración (Hinn y col., 1998). Algunos individuos pueden permanecer en estado alerta pero aquellos con ulceración severa podrán presentar pirexia y depresión del sensorio. La pérdida de fluidos, el desbalance electrolítico e infecciones secundarias pueden ser incompatibles con la vida (Mason, 1990; Scott y Miller, 1999). La prognosis es variable, algunos casos se presentan en forma leve y son autolimitantes, particularmente si la causa es identificada y tratada en forma precoz. Otros casos con ulceración severa son un desafío terapéutico y la respuesta a fármacos inmunosupresores como los glucocorticoides es vaga (Mason, 1990). El objetivo de este trabajo fue describir un caso clínico de un canino hembra con un posible síndrome de Stevens Johnson inducido por fenobarbital.

Materiales y métodos
Entre los años 2010 y 2014 un canino hembra adulto, raza Rottweiler con 44 ± 3 kg de peso, vacunado y desparasitado en forma periódica fue tratado en el Centro Hospital Veterinario de la Facultad de Veterinaria, UdelaR. Su motivo inicial de consulta estuvo relacionado con la presentación de cuadros convulsivos.

Se remitió muestras sanguíneas a la Dirección de Laboratorios Veterinarios (DILAVE) del Ministerio de Ganadería, Agricultura y Pesca de Uruguay, para detección de anticuerpos anti Neospora caninum y Toxoplasma gondii mediante un test de inmunofluorescencia indirecta (IFI) en diferentes períodos: enero, julio, setiembre y noviembre de 2010; octubre 2012; junio y noviembre de 2013 y diciembre 2014. Desde la primera valoración del paciente en 2010 y para el tratamiento del status convulsivo se le trató en forma crónica con fenobarbital (anticonvulsivante de la familia de los Barbitúricos) por vía oral en forma de comprimidos en dosis que estuvieron comprendidas en el rango terapéutico de 2,5 a 5 mg/kg cada 12 horas, según la variación del peso corporal del paciente. Se le realizó un análisis de dosificación de fenobarbital en sangre por cromatografía líquida de alta perfomance (HPLC). Cuatro años después del seguimiento clínico, el paciente presentó lesiones cutáneas de aparición rápida, remitiendo muestras para diagnóstico histopatológico.

Para el tratamiento paliativo de las lesiones de piel, el paciente fue tratado con el antimicrobiano cefalexina (20 mg/kg cada 8 horas durante 7 días) y baños de inmersión con el antiséptico clorhexidina cada 7 días.

Durante todo el período de seguimiento del paciente, se le realizaron varios análisis clínicos de hemograma y bioquímica sanguínea en el Laboratorio de Análisis Clínicos de la Facultad de Veterinaria, UdelaR. Se utilizó el algoritmo de Naranjo y col., (1981) para establecer la relación de causalidad entre la aparición de las lesiones cutáneas consistentes con SSJ/NET y la terapéutica con fenobarbital.

Resultados
Con referencia a las muestras remitidas a DILAVE se obtuvieron informes positivos al test IFI para la detección de anticuerpos anti Neospora caninum. En todos los períodos del año 2010 la titulación fue de 1/3200. En octubre 2012 la titulación al test IFI fue de 1/800, en junio y noviembre de 2013 fue de 1/400 y 1/800 respectivamente y en diciembre de 2014 de 1/800. Se estableció estos resultados como el diagnóstico presuntivo de la etiología del status convulsivo del paciente. En todas las oportunidades la detección de anticuerpos anti Toxoplasma gondii fue negativa. El paciente fue tratado con el antimicrobiano clindamicina (5 a 10 mg/kg cada 12 h, según la variación del peso corporal del paciente) para el tratamiento de Neosporosis, el mismo se hizo durante varios meses en forma alternada pero no continua, teniendo en cuenta los valores de detección de anticuerpos séricos de cada momento.

Todos los resultados de hemograma y bioquímica sanguínea estuvieron dentro de los parámetros normales para la especie. Se dosificaron los niveles de fenobarbital en sangre cuando se consultó por la aparición de lesiones pruriginosas con contenido purulento y sanguinolento en piel y tejido subcutáneo que comenzaron en la zona maxilar izquierda y zona de la cruz para luego extenderse hacia el resto de la cabeza, cuello, miembros y abdomen (Figuras 1, 2 y 3). El resultado fue de 41,3 µg/ml, (rango terapéutico: 15 µg/ml y nivel potencialmente tóxico: 45 µg/ml).

Figura 1.

Figura 2.

Figura 3.

Las lesiones eran circulares de tamaño variable (de 0,5 a 5 cm) de crecimiento muy rápido. El paciente presentaba hiperpirexia (40°C) y linfonódulos aumentados de tamaño. Ante la aparición de esta sintomatología, se suspendió en forma abrupta la administración de fenobarbital, empezando el tratamiento con bromuro de potasio (4 ml cada 12 h). El diagnóstico histopatológico general fue que el paciente demostraba una dermatitis focal purulenta con foliculitis (Figura 4), leve hiperqueratosis ortoqueratótica y acantosis focal.

Figura 4.

Dicho diagnóstico incluía la observación de un edema intercelular de las células escamosas y una exocitosis a predominio de neutrófilos. A nivel de dermis se visualizó un moderado edema con exudado inflamatorio de neutrófilos y menor número de eosinófilos que se disponían de manera perivascular a difusa en un área focal donde también se observó acantosis. No fue observada la presencia de bacterias y mediante una coloración especial tampoco se visualizó contaminación fúngica.

Una vez retirada la terapéutica con fenobarbital y con el tratamiento paliativo administrado (cefalexina y clorhexidina), todas las lesiones de piel mejoraron de manera notoria hasta desaparecer por completo.

El puntaje obtenido como resultado de la aplicación del algoritmo de Naranjo y col., (1981), demostró una posible relación de causalidad entre la terapéutica con el anticonvulsivante y la aparición de las lesiones cutáneas (Cuadro I).

Cuadro I. Algoritmo de Naranjo (Naranjo y col., 1981) aplicado al caso clínico presentado. Puntuación: causalidad definida: 9 puntos o más; causalidad probable: 5 – 8 puntos; causalidad posible: 1 – 4 puntos; causalidad dudosa: 0 ó inferior.
RAM: reacciones adversas a medicamentos.

Discusión y conclusiones
Dada la potencial letalidad de las entidades patológicas SSJ/NET y EM, es fundamental plantearlas como diagnóstico diferencial ante la aparición de signos cutáneos severos en pacientes que están sometidos a tratamientos farmacológicos incluso en aquellos que son crónicos. Teniendo en cuenta que el diagnóstico es clínico, la presencia de signos compatibles justifica suspender el tratamiento con el o los medicamento/s en base al/los fármaco/s sospechoso/s e instaurar medidas de sostén, según la gravedad del cuadro. En el caso clínico que se relata en este trabajo y para establecer la causalidad entre la aparición de una reacción adversa a un medicamento (RAM) o una reacción tóxica y la administración del medicamento en base a fenobarbital se utilizó una herramienta conocida como el algoritmo de Naranjo (Naranjo y col., 1981). En líneas generales, en dicha herramienta se hacen preguntas dirigidas a la posible relación entre la terapéutica con el/los medicamento/s en base al/los fármaco/s en estudio y la aparición de la sintomatología clínica. A cada respuesta obtenida se le atribuye un puntaje positivo o negativo cuya sumatoria determinará la puntuación a favor o en contra de la relación de causalidad antes mencionada. La escala de resultados se clasifica como de una causalidad definida, probable, posible, dudosa o inferior, dependiendo de la puntuación recibida. En nuestro caso (Cuadro I) y según el puntaje obtenido, se pudo afirmar que existió una posible causalidad entre la aparición de la sintomatología consistente con SSJ/NET y la terapéutica con el medicamento en base a fenobarbital. Es de destacar, que el paciente ya venía siendo medicado con fenobarbital desde hacía 4 años en forma continuada y el momento en el que aparecieron las graves lesiones de piel coincidió con el rango potencialmente tóxico del fármaco anticonvulsivante dosificado en sangre. Está descripto que el evento adverso no tiene que necesariamente desencadenarse cuando comienza la terapéutica con el fármaco sospechoso (March y col., 2004). Dichas lesiones mejoraron hasta desaparecer cuando el tratamiento con fenobarbital fue retirado en forma abrupta.

Dado que no se volvió a administrar el tratamiento farmacológico con el medicamento en base a fenobarbital una vez curada las lesiones cutáneas, no se pudo establecer que la relación de causalidad fuera definida. Las otras terapéuticas farmacológicas recibidas por el paciente durante todo el período descripto en este trabajo no se consideraron relacionadas a la aparición de las lesiones. Clorhexidina y cefalexina fueron administradas como tratamiento de las lesiones de piel y clindamicina se siguió administrando para el tratamiento de la Neosporosis, incluso luego de que las lesiones cutáneas desaparecieron.

Se pudo concluir que en este caso clínico no fue posible establecer una relación de causalidad definida. En líneas generales resulta difícil predecir con certeza absoluta los efectos adversos de los tratamientos farmacológicos, ya que todos ellos suponen un compromiso entre los beneficios y los posibles daños que pueden producirse. Por tanto es importante que se asocien las diferentes terapéuticas farmacológicas a la posible aparición de manifestaciones cutáneas más o menos graves en diferentes especies domésticas, las cuales muchas veces no se las relaciona de esa manera. La descripción de este caso clínico contribuye a esclarecer la importancia de la Farmacovigilancia cuando se observan RAMs en animales tratados con diferentes medicamentos debiendo asumirlas como diagnóstico diferencial.

Aunque las entidades patológicas SSJ/NET y EM están descriptas ampliamente en la literatura científica internacional relacionadas a tratamientos farmacológicos en animales, no se han encontrado notificaciones de manifestaciones cutáneas severas en caninos asociadas a fenobarbital en nuestro país.

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