^{Vet. Arg. – Vol. XXXI – Nº 310 – Febrero 2014.
1}Dantín, Analía y Chiappe Barbará, M. Angelina.

Resumen
La criptococosis es una enfermedad micótica sistémica de baja incidencia en animales de compañía pero resulta ser una de las de mayor presentación en felinos. El objetivo del presente artículo es describir las presentaciones clínicas generadas por la criptococosis en felinos, su patogenia, diagnóstico, tratamiento y pronóstico.

La criptococosis es producida principalmente por una levadura de la especie Cryptococcus neoformans, hallada en las deyecciones aviares. En los felinos colonizan preferentemente el sistema respiratorio, nervioso y ocular. Debe tenerse en cuenta que si bien los pulmones suelen ser el foco primario de la infección, puede que no se presenten signos de enfermedad respiratoria baja. Por el contrario, es más factible el hallazgo de los signos respiratorios altos. En algunas casos agudos se ha observado una manifiesta adenomegalia submaxilar bilateral como único signo de la enfermedad.

El diagnóstico diferencial incluye enfermedades virales como la leucemia y la inmunodeficiencia felina, la peritonitis infecciosa, la toxoplasmosis, la tuberculosis y la meningitis. El diagnóstico definitivo se obtiene a partir del cultivo y aislamiento de las levaduras. El tratamiento se basa en el uso prolongado de antimicóticos orales con capacidad o no de atravesar la barrera hemato-encefálica de acuerdo a si se ha afectado o no el sistema nervioso central. En caso de presencia de masas cutáneas puede combinarse el tratamiento antimicótico con la extirpación quirúrgica de las mismas.

Palabras clave: criptococosis, Cryptococcus neoformans, inmunodeficiencia, micosis felinas.

Cryptococcosis in cats

Summary
Cryptococcosis is a systemic fungal disease of low incidence in pets but turns out to be one of the greatest incidence in cats. The aim of this article is to describe the clinical presentations generated by cryptococcosis in cats, as well as pathogenesis, diagnosis, treatment and prognosis.

Cryptococcosis is mainly caused by a yeast of the species Cryptococcus neoformans, found in poultry manure. In cats preferentially colonizes the respiratory, nervous and ocular systems. It should be noticed that while the lungs are often the primary focus of infection, it might not show signs of lower respiratory disease. By contrast, it is more likely to cause high respiratory signs.

In some acute cases it presents a clear bilateral submandibular lymphadenopathy as the only sign of the disease.

The differential diagnosis includes viral diseases such as leukemia and feline immunodeficiency virus, infectious peritonitis, toxoplasmosis, tuberculosis and meningitis. The definitive diagnosis is obtained from the cultivation and isolation of the yeasts. The treatment is based on an extended use of oral antifungal with or without capacity of crossing the blood-brain barrier depending whether or not it has affected the central nervous system. In case of presence of cutaneous masses, antifungal therapy can be combined with surgical removal.

Keywords: cryptococcosis, Cryptococcus neoformans, immunodeficiency, feline fungal infections

¹Cátedra de Fisiología Animal. Facultad de Ciencias Veterinarias. Universidad de Buenos Aires. Av. Chorroarín 280, CP 1427. e-mail: [email protected]

Introducción
La criptococosis es una enfermedad micótica causada por una levadura del género Cryptococcus. La especie aislada en la mayoría de los casos es el cryptococcus neoformans, aunque también se ha aislado otra especie, el cryptococcus gattii, en un número menor de casos, principalmente en zonas de clima tropical y subtropical proveniente de ciertas especies de árboles [2, 5, 21, 22]. Antiguamente se consideraban a ambas como dos variedades dentro del mismo género pero en la actualidad se prefiere hablar de un complejo de cryptococcus conformado por distintas especies [15,17, 21].

Debe tenerse en cuenta que los criptococos son habitantes naturales del ambiente y tanto el hombre como los animales son susceptibles de contraer la enfermedad. Al respecto resulta necesario considerar que si bien la criptococosis es una zoonosis de baja incidencia resulta potencialmente grave para aquellos individuos inmunocomprometidas como ocurre en pacientes infectados con HIV (virus de la inmunodeficiencia humana).

En animales domésticos puede presentarse en forma subaguda o crónica pero en ciertos casos se observa una forma aguda de la enfermedad que se presenta con diversas afecciones, tanto localizadas como generalizadas. La afección del aparato respiratorio representaría el sitio primario de infección y la vía de acceso para la diseminación sistémica de la enfermedad. En felinos, además, se presentan infecciones en los sistemas nervioso, ocular y cutáneo, como los más frecuentemente afectados, luego del aparato respiratorio [3, 7, 20]. En algunas casos agudos se ha observado una manifiesta adenomegalia submaxilar bilateral como único signo de la enfermedad. En estadíos más graves de la enfermedad, los criptococos pueden diseminarse hacia otros órganos como el bazo, corazón, aparato digestivo, riñones, músculos, etc. [11].

Como se dijo anteriormente, si bien la incidencia de la enfermedad es baja, la criptococosis es la micosis sistémica de mayor aparición entre los felinos domésticos en comparación con otras infecciones micológicas [4, 5].

Entre los factores predisponentes de esta enfermedad debe considerarse la existencia de enfermedades de base en los felinos afectados que favorezcan una disminución de las defensas o de la respuesta inmunológica, situación beneficiosa para el desarrollo micológico. Esto suele observarse en algunos felinos que dan positivo a los test para el diagnóstico de la leucemia e inmunodeficiencia felina viral [10].

El objetivo de esta revisión es describir las presentaciones clínicas generadas por la criptococosis en felinos, su patogenia, diagnóstico, tratamiento y pronóstico.

Patogenia
La puerta de entrada del agente al organismo es por vía aerógena principalmente a través de la orofaringe, por inhalación de esporas del hongo junto con polvo. Las deyecciones aviares propagan el hongo en el ambiente permitiendo el contagio de los animales expuestos [4, 5, 11, 12, 20, 21]. Al respecto algunos autores postulan que la concentración elevada de creatinina en las heces de las palomas contribuiría al desarrollo de los criptococos [21].

Las levaduras, C. neoformans, son sumamente pequeñas, de sólo 1-2 mm de diámetro y sin cápsula lo que favorece su diseminación en el organismo animal. Una vez dentro del cuerpo los hongos viajan tanto por vía hematógena como linfática hacia los distintos órganos blancos [11], sitio donde sí desarrollan su cápsula.

En los felinos en la mayoría de los casos, al comienzo de la infección se observan signos generales de enfermedad, hallados tanto en casos clínicos de presentación sencilla y baja patogenia, como en aquellos con sintomatología más complicada y pronóstico reservado. Los signos generales incluyen un cuadro inespecífico de decaimiento, anorexia parcial o total y pérdida de peso ponderal consecuente.

Entre los signos más comunes y característicos de la criptococosis felina se destacan los signos respiratorios. Debe tenerse en cuenta que si bien los pulmones suelen ser el foco primario de la infección, puede que no se presenten signos de enfermedad respiratoria baja. Por el contrario, es más factible el hallazgo de los signos altos como rinitis con exudados nasales uni o bilaterales, en muchos casos crónicos, de naturaleza mucopurulenta o sanguinolenta, estornudos, estertores, dificultad respiratoria, hinchazón nasal y dolor localizado [5, 7, 11].

Las afecciones pulmonares, que como se mencionó pueden ser asintomáticas, se caracterizan por granulomas o masas gelatinosas, infiltrados peribronquiales y focos neumónicos, entre otros. Los procesos destructivos granulomatosos que pueden observarse en la mucosa oral y faríngea en algunos casos se extienden a la mucosa nasal, cornetes, senos faciales y estructuras óseas adyacentes [5].

Pueden presentarse también manifestaciones nerviosas que se caracterizan por signos leves como indiferencia, midriasis y ataxia hasta alteraciones graves como incoordinación, cegueras parcial o total y trastornos locomotores en general. Los signos neurológicos podrían ser reflejo de focos de meningitis y/o encefalitis [14, 7].

En algunos casos se observan signos cutáneos caracterizados por granulomas semejantes a lesiones tumorales dérmicas.

Así mismo el sistema ocular puede verse afectado presentándose corioretinitis y neuritis del nervio óptico, acompañado en muchos casos de midriasis [3, 7, 11].

Los ganglios linfáticos tanto los superficiales como los profundos pueden encontrarse comprometidos. En felinos puede observarse aumento de uno o más linfonódulos semejante a lo observado en enfermedades oncológicas como el linfoma [5, 7, 11]. El crecimiento notable de los ganglios submaxilares puede ser responsable de disfagia o distress respiratorio.

No obstante la manifiesta presentación de variados signos clínicos la respuesta inmune es baja. El ingreso del agente al cuerpo desarrolla una respuesta inmune mediada, principalmente, por linfocitos T. Si bien el hongo puede dar potencialmente una respuesta inmunológica, la presencia de la cápsula de polisacáridos que lo rodea genera una reacción leve por parte del organismo [12, 20]. De esta forma la cápsula de polisacáridos resulta ser uno de los mayores factores de virulencia de la levadura [16]. En relación a esto, otro punto a destacar es que además de la cápsula de polisacáridos que desarrollan las levaduras una vez que han infectado los tejidos y que impide su fagocitosis, también se debe mencionar la capacidad del criptococo para sintetizar la enzima ureasa cuya producción es directamente proporcional a la virulencia de la levadura. Existen estudios que demuestran la diferencia en cuanto a la expresión de dicha enzima entre las especies C. neoformans, mayor productor de ureasa, y C. gattii, menor productor [22]. Otro factor estudiado de virulencia y que contribuye al neurotropismo del hongo es el desarrollo de la enzima feniloxidasa [7, 18].

El nivel de inmunocompetencia es clave para el desarrollo de la enfermedad causada por la criptococosis. Particularmente, si bien las dos especies podrían producir la patología, C. gatti puede afectar a individuos inmunocompetentes mientras que C. neoformans suele afectar a individuos con algún nivel de inmunosupresión. Asimismo, en los individuos inmunosuprimidos se desarrolla principalmente la forma diseminada de la enfermedad en tanto que en los inmunocompetentes en caso de producir enfermedad suele limitarse a la forma localizada (23).

Diagnóstico
En principio al igual que ocurre con otras entidades mórbidas para arribar al diagnóstico se deben recavar todos los datos posibles de la anamnesis y de la revisación clínica antes de iniciar el uso de métodos complementarios. Es decir, la signología debe tenerse en cuenta y en este caso en particular debe hacerse gran hincapié en la anamnesis: sitio de residencia, contacto con aves, presencia de deyecciones aviares, etc.

Luego recién se procederá al uso de diversos métodos diagnósticos a fin de confirmar o no la presencia del C. neoformans.

El agente puede ser visualizado por citología, tomando muestras por punción de cualquiera de los tejidos afectados como pueden ser: linfonódulos, líquido cefalorraquídeo, piel, humor acuoso o vítreo, así como también de exudados nasales, entre otros.

La visualización directa de la levadura mediante tinción con tinta china es un método sencillo y realmente eficaz que se debe tener en cuenta a la hora del diagnóstico [6] (ver foto 1 y 2 donde se muestran Cryptococcus neoformans en líquido cefalorraquídeo. Tinción con tinta china. Obsérvese la dimensión de la cápsula de polisacáridos como un típico halo claro que rodea a las levaduras).

También pueden emplearse la histopatología, el cultivo de exudados y la detección del antígeno capsular en suero y/o líquido cefalorraquídeo utilizando pruebas de aglutinación en látex o ELISA (ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas), y exámenes radiológicos de tórax para la observación de focos primarios de infección pulmonar. La radiología también puede ser de utilidad en casos de criptococosis ósea [7].

La visualización del agente no suele ser una complicación a la hora del diagnóstico dada las características propias del criptococo. Su morfología es bastante particular gracias a la presencia de una gruesa cápsula de polisacáridos que rodea a las levaduras. Las mismas presentan una forma redondeada u ovalada con un diámetro entre 1 y 10 mm mientras que la cápsula mide entre 1 y 30 mm. Una vez que las levaduras han infectado los tejidos desarrollan la cápsula la cual evita que los macrófagos tisulares puedan fagocitarlas [20].

Es de desatacar el hecho que en el sitio donde se hallan estos microorganismos puede que no se desencadene una respuesta inflamatoria muy marcada [7].

Entre los diagnósticos diferenciales deben considerarse a la toxoplasmosis, las infecciones causadas por el virus de la inmunodeficiencia y de la leucemia felina, la peritonitis infecciosa felina, la tuberculosis y la meningitis.

En todos los casos el diagnóstico definitivo se debería obtener a partir del cultivo y aislamiento de las levaduras [11].

Tratamiento
El tratamiento de elección son antimicóticos suministrados por vía oral los cuales deben emplearse durante períodos prolongados.

Dentro de las opciones terapéuticas, para felinos, se encuentran el ketoconazol, de amplia distribución en nuestro medio. Debe considerarse la posibilidad de presentación de efectos secundarios, como pueden ser alteraciones en el metabolismo hepático. El compromiso del hígado se pone en evidencia por un aumento en los valores de las enzimas hepáticas con sintomatología digestiva asociada, es decir, su uso prolongado presenta el riesgo de hepatotoxicidad [19]. Otro punto a tener en cuenta con el uso de esta droga son las numerosas interacciones medicamentosas y la incapacidad que presenta la misma para atravesar la barrera hematoencefálica lo cual resulta de interés en caso de afección del sistema nervioso central (SNC) [11].

La anfotericina B en combinación con la 5-fluorocitosina es considerada la mejor elección terapéutica en felinos con afectación del SNC [5]. En caso de utilizarse dicha combinación debe tenerse en cuenta el riesgo elevado de nefrotoxicidad generada por la anfotericina B. Esta complicación medicamentosa hace indispensable en la mayoría de los casos la elección de otro antifúngico [5].

La anfotericina B es tanto un fungicida como un fungistático de acuerdo a la concentración utilizada [19]. Como ventajas se resalta que la generación de resistencia adquirida a la droga es baja y como desventajas, como se mencionó anteriormente, el alto riesgo de generar nefrotoxicidad, sumado a que la concentración de ella en líquido cefalorraquídeo y humor vítreo son mínimas [19] lo cual debe considerarse al momento de elegir la terapéutica más adecuada según se presente o no afectación del SNC. Es por este motivo que se suele combinar con la flucitosina.

La flucitosina, derivado fluorado de la citosina, es un antifúngico sintético que a diferencia de la anfotericina B su uso puede inducir resistencia. Como ventajas se reconoce su amplia distribución a los tejidos incluyendo el SNC, hecho que justifica su combinación con la anfotericina B.

Los triazoles de primera generación son otra alternativa terapéutica para esta enfermedad. Dentro del grupo se encuentran el fluconazol y el itraconazol.

El fluconazol tiene la ventaja de presentar una buena penetración en SNC dado que se trata de una molécula hidrosoluble cuya unión a proteínas plasmáticas es baja lo que le permite no solo distribuirse ampliamente en casi todos los fluidos corporales sino también en el líquido cefalorraquídeo [19].

El itraconazol es una molécula insoluble en agua, con una alta unión a proteínas plasmáticas (99%) lo que dificulta su penetración en el SNC. [19]. Su uso puede inducir aumento de las aminotransferasas aunque muy probablemente sea una situación asintomática. Esta condición puede presentarse debido a que el itraconazol tiene metabolismo hepático mediante el complejo citocromo P450.

En el caso de criptococosis cutánea el tratamiento antimicótico puede complementarse con la extirpación quirúrgica de los granulomas subcutáneos. También puede optarse por la cirugía para la resección de masas nasales.

Pronóstico
El pronóstico dependerá del órgano afectado y del grado de compromiso del mismo. En los casos de afección del sistema nervioso central como así también en la forma diseminada, el pronóstico es malo.

En los casos de lesiones focalizadas, como puede ser la forma nasal, si se instaura un tratamiento temprano, el pronóstico es bueno.

De cualquier manera siempre deberá tenerse en cuenta el estado inmunológico que presente el paciente, como ejemplo puede citarse el caso de las personas que padecen el virus del sida en los cuales el pronóstico es reservado. La criptococosis diseminada puede resultar potencialmente fatal en estos pacientes [8, 9, 13].

Seguimiento del paciente
Se recomienda que los felinos afectados por criptococosis se encuentren bajo control médico sugiriéndose que se mantenga esta situación durante varios meses más allá de la curación clínica. Esto es así puesto que en humanos se han documentado casos de recidivas al menos tras varios meses de ser tratados con éxito. Estos pacientes presentaban enfermedades de base inmunodepresoras como virus de HIV, enfermedades oncológicas o luego de haber recibido un transplante [6].

Si bien no se han hallado datos competentes al respecto en veterinaria, a partir de los casos de recidivas observados en medicina humana se hace necesario que los pacientes deban ser revisados periódicamente una vez dado el alta clínica.

Medidas profilácticas
La prevención implica evitar el contacto del animal con las deyecciones de palomas las cuales son potencialmente el medio de contagio. Es decir que desde el punto de vista de la salud pública es interesante tener en cuenta el papel de las aves como portadoras de las levaduras. La opinión al respecto es variada según los diversos autores, es decir, plantean a la paloma como portadora de C. neoformans por un lado en tanto que otros aclaran la necesidad de no considerarla como reservorio de la misma. A pesar de las diferencias encontradas en lo que sí todos coinciden es que en el suelo con deyecciones de paloma es donde pueden hallarse dichas levaduras. Las palomas pueden presentar los criptococos en su buche, permanecer en él y pasar vía intestinos a las heces donde se multiplican. Las palomas pueden excretar las levaduras por meses sin manifestar signos de la enfermedad [21]. De hecho es raro el hallazgo de aves sintomáticas probablemente por la elevada temperatura corporal que ellas presentan lo que no favorece el desarrollo de las levaduras [1]. Esto es una situación que no debería subestimarse si se considera el riesgo para la salud tanto animal como del hombre sumado al elevado número de palomas presentes en la mayoría de las ciudades.

Conclusiones
Si bien los criptococos son habitantes naturales del ambiente tanto el hombre como los animales son suceptibles de contraer la enfermedad. En la mayoría de los organismos afectados por C. neoformans se observa un estado de inmunodepresión que es propicio para el desarrollo de la levadura.

La incidencia de la enfermedad es baja pero resulta ser una de las micosis sistémicas más comunes en los felinos. Este hecho se ve favorecido por el creciente número de palomas y en consecuencia de sus deyecciones, sitio ideal para el desarrollo de los criptococos.

Agradecimientos
Al Dr. Javier Mas del laboratorio Diagnotest por las fotografías 1 y 2 publicadas en este trabajo.

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