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junio 2009

Toxoplasmosis: Nuevos Conceptos.

Jorge E. Gómez Marín
Del libro Temas de Zoonosis IV Edit. Asociación Argentina de Zoonosis, Capítulo 40.

Agente Causal: Datos recientes sobre características genética
La toxoplasmosis es la infección producida por el Toxoplasma gondii, un protozoario de vida intracelular obligada. Los gatos y algunos felinos son los hospederos definitivos y el hombre y animales de sangre caliente son hospederos intermediarios. Toxoplasma gondii posee un genoma de 61,6 megabases y 592 cM, constituido en unidades genéticas de 104 kb/cM y 14 cromosomas(1). El genoma es haploide para la mayoría de los estadíos, excepto por una breve fase diploide en el intestino del gato antes de la meiosis. El proyecto genoma Toxoplasma se puede encontrar en el siguiente sitio web: http://toxodb.org/. Tiene tres estadios de desarrollo conocidos que son los taquizoítos, desarrollados dentro de una vacuola parasitofora; los bradizoítos, que se encuentran dentro de un quiste tisular y los esporozoítos, dentro de los ooquistes. Los taquizoítos o trofozoítos son la forma de multiplicación rápida que se encuentran presentes en la forma aguda de la infección. Los bradizoítos son de multiplicación lenta y se desarrollan en los quistes tisulares que el Toxoplasma produce en la fase crónica; son resistentes a la acción de la pepsina y la tripsina lo cual explica la infección por vía oral y son importantes en la transmisión de la infección, por encontrarse en muchos tejidos ingeridos por los carnívoros. Los ooquistes se desarrollan a partir de gametocitos en los gatos y otros felinos después de un ciclo enteroepitelial y son eliminados por las heces y esporulan para ser infectantes, luego de 2-5 días en el medio exterior. Pueden sobrevivir por más de un año en condiciones favorables de temperatura y humedad. Los ooquistes son infectantes para los gatos y los huéspedes intermediarios, incluyendo el humano.

Se estima que el 25% de la población humana se encuentra infectada por Toxoplasma. Su extraordinaria prevalencia depende de varias adaptaciones evolutivas que le han permitido una transmisión eficiente. Los gatos pueden excretar hasta más de 1 x 107 ooquistes por día durante la infección aguda, los cuales luego pueden contaminar tanto los alimentos como el agua. A diferencia de otros parásitos coccidios, los bradizoitos de T.gondii también son infecciosos cuando son ingeridos por otros hospederos intermediarios (en los cuales la recombinación sexual no ocurre). Por lo tanto, T.gondii es inusual en el sentido de que la infección puede propagarse tanto en sus estadios sexuales como asexuales. Aunque Toxoplasma tiene este ciclo sexuado en las células intestinales del gato, que le permite procesos de recombinación genética y teóricamente esto daría lugar a una gran diversidad, la vasta mayoría de las cepas pueden ser clasificadas dentro de uno de tres linajes clonales por análisis de polimorfismos de los fragmentos de restricción (RFLP). El linaje I es virulento en ratón y predomina en América del Sur, mientras que el linaje II es avirulento en ratón y se encuentra prácticamente ausente en América del Sur pero es el más frecuente en Europa. El linaje III es un recombinante entre el tipo I y II y predomina en varios sitios del mundo (Tabla 1). Estos tres linajes fueron derivados de sólo unos pocos cruces meióticos entre cepas parentales muy similares(2).  La limitada diversidad genética de cada uno de estos linajes indica que se originaron hace apenas 10.000 años. Cuando son ingeridos por vía oral los bradizoitos de los tres linajes se establecen de manera muy eficiente tanto en gatos como en hospederos intermediarios. El amplio rango de hospederos de estos linajes clonales, y su capacidad de perpetuarse asexualmente entre hospederos intermediarios, puede explicar su extraordinario éxito y cohesión genética. De manera sorprendente todos los linajes comparten una versión monomórfica del cromosoma la, en agudo contraste con la variabilidad genética de todos los otros cromosomas. A pesar de que la clonalidad claramente tipifica los aislados de Norteamérica y de Europa, los aislados de Sur América muestran una mayor diversidad. Cuando se aplican marcadores genéticos en las cepas suramericanas se encuentran patrones mezclados de los linajes I y III con una baja frecuencia de cepas del tipo II. Los análisis por microsatélites en un estudio global realizado en cuatro continentes, sugieren entonces ya no sólo la existencia de tres sino de cuatro linajes mayores, dos endémicos para Suramérica (SA1 y SA2), uno endémico en Europa (RW) y otro ocupando una distribución global o cosmopolita, denominado WW (Tabla 1). Los estudios evolutivos aplicados sobre aislados obtenidos en cuatro continentes indican que el Toxoplasma se originó en América del Sur(2). Esto probablemente ocurrió cuando un coccidio de aves se adaptó a felinos únicos de este continente; esto es entendible si se tiene en cuenta que América del Sur fue un continente aislado durante 100 millones de años y sólo hace tres millones de años se unió a América Central y del Norte. Un ave migratoria llevó el parásito al viejo mundo donde se diseminó a través del gato doméstico, lo cual hizo que su transmisión fuera mucho mayor y rápida y que seguramente atenuó su virulencia, mientras que en América del Sur la especie se propagó de manera mucho más lenta y conservó seguramente mucho más de su virulencia. En conclusión, existe un Toxoplasma nuevo mundo y un Toxoplasma viejo mundo con diferencias en virulencia.

Tabla 1. Relación entre tipos o linajes clonales de Toxoplasma, virulencia en ratón y distribución en el mundo.

Tabla 1. Relación entre tipos o linajes clonales de Toxoplasma, virulencia en ratón y distribución en el mundo.

Tabla 1. Relación entre tipos o linajes clonales de Toxoplasma, virulencia en ratón y distribución en el mundo.

Virulencia para ratón: Dosis letal de 100% menor a 10 taquizoitos. SA1: Suramérica 1; SA2: Suramérica 2; RW: Resto del mundo; WW: Cosmopolita-todo el mundo.

Factores de riesgo en la toxoplasmosis humana: Nueva medidas de prevención.
Con base en el ciclo de vida conocido de este parasito, el contacto con gatos y el consumo de carne poco conocida se han señalado como factores de riesgo para la toxoplamosis. Con el fin de determinar la existencia de diferencias en la frecuencia e importancia de estos factores, diferentes estudios de casos y controles se han realizado alrededor del mundo (3). Los diferentes estudios apuntan al consumo de carne cruda como un factor de riesgo muy importante para la infección por Tosxoplasma en mujeres embarazadas. En el estudio multicéntrico europeo, se reportó que consumir carne a medio cocer explica entre el 30 y el 63% de las infecciones en diferentes partes del continente europeo. El consumo de carne vacuna aumenta el riesgo de infección en Francia 5,5 veces y en Noruega 3,3 veces. En Colombia encontramos que el riesgo por infección por Toxoplasma al consumir carne cruda o a medio cocer se aumenta 13,2 veces más. Sin embargo estudios recientes apuntan a la existencia de otro factor no reconocido hasta ahora y que implica la necesidad de dar nuevas medidas de prevención a la población de gestantes (3). Estudios recientes han asociado la infección aguda con consumo de agua no tratada o de acueducto. En julio 1997, en la investigación de un brote de toxoplasmosis en Columbia Británica (Canadá) se observó al realizar un mapeo de los casos que existía una asociación significativa entre la infección aguda y la residencia en el área de un sistema de distribución de agua. En un estudio en Brasil en enero de 2003 se encontró que beber agua no filtrada incrementaba el riesgo de seropositividad en personas de grupo socioeconómico bajo (Odds Ratio [OR]: 3.0, intervalo de confianza [IC] 95 %: 1,3 a 6,9) y medio (OR: 1,7, IC 95%: 1,2 a 2,3). Un estudio en Colombia encontró que un grupo de gestantes el consumo de agua de botella o filtrada reducía el riesgo mientras que el consumo de bebidas hechas con agua sin hervir lo aumentaba (4). Un estudio en Francia encontró que 1 de 6 muestras de agua de llave contenían ADN de Toxoplasma y propuso la detección en agua del parásito utilizando PCR e inoculación en ratón para determinar la presencia de infección. Comparando la técnica molecular y la inoculación, la PCR fue más sensible siempre. Lo anterior indica la potencial importancia de la transmisión de ooquistes a través del agua, factor que representaría un objetivo para intervenir en la prevención de la enfermedad y como un factor a tener en cuenta al evaluar el riesgo de infección de una gestante.

Formas clínicas de la toxoplasmosis:

Evidencia de formas más severas en Suramérica.
La toxoplasmosis tiene su mayor relevancia clínica en forma congénita, la del inmunosuprimido y la forma ocular. Un hallazgo inesperado obtenido durante el estudio colaborativo «Systematic Review on Congenital Toxoplasmosis» o Syrocot(5) fue que el riesgo de lesiones oculares fue mucho mayor en las cohortes de niños infectados en Suramérica (47%; 18/38) que en la cohortes europeas (14%, 79/550). Otro hallazgo fue que el riesgo de la transmisión disminuía significativamente en mayor latitud (OR= 0.71 para cada 5º de latitud mayor del sitio geográfico de la cohortes, 95% CI [0,53; 0,96], p= 0,03). Estos resultados pueden ser entendidos ahora a la luz de nuestro nuevo conocimiento del predominio de cepas tipo l en Suramérica. Las cepas tipo l son más virulentas en el ratón y tiene una mayor capacidad de migración a través de la matriz extracelular. Otro aspecto de diferencia clínica se ha observado en el porcentaje de personas con toxoplasmosis ocular adquirida dentro de la población general que parece ser mayor en Suramérica. Los estudios en Brasil han hallado prevalencias de 17% y en Colombia de 6%(6).

Los casos más severos de toxoplasmosis en el mundo se han descrito en Guyana Francesa, localizada en el norte de América del Sur. Allí se han descrito formas similares en pacientes de la Amazonia. Se ha postulado que las cepas de la región amazónica serian más virulentas dado su contacto inusual con humanos, por lo tanto nuestro sistema inmune no estaría preparado para su control.

Procedimientos diagnósticos y terapéuticos
El diagnóstico de la toxoplasmosis se basa fundamentalmente en el laboratorio, dada la inespecificidad de sus síntomas y el cuadro clínico. La serología ocupa un lugar importante, aunque recientemente, con la prueba de amplificación de ADN por PCR ha tomado importancia la búsqueda de parasitemia en el inmuosuprimio o en el recién nacido (/). Recientemente la PCR en tiempo real ha permitido cuantificar el ADN del parásito (8). El número de copias de ADN obtenida por esa técnica se correlaciona con el pronóstico en el recién nacido. La serología a su vez puede buscar medir anticuerpos específicos o utilizar técnicas cualitativas y semicuantitativas como el western blot que establezcan perfiles inmunológicos comparados. Estos perfiles inmunológicos comparados permiten distinguir entre anticuerpos maternos y fetales o una neoproducción.

El enfoque terapéutico se basa fundamentalmente en el uso de la combinación de pirimetamina con sulfonamida para tratar las formas sintomáticas (9) y la espiramicina para disminuir el riesgo de transmisión al feto durante una infección adquirida en el embarazo. A pesar de la controversia originada por los diferentes metanálisis realizados sobre la eficacia de la espiramicina parece ser claro ahora que este sí existe (9). El principal limitante es que tendría un efecto benéfico sólo durante las primeras 3 a 4 semanas luego de la sero-conversión. Esto hace que sea crítico un diagnostico temprano, por ello la recomendación es el seguimiento sexológico mensual de las gestantes sero-negativas. En el recién nacido los estudios del grupo de Chicago (10) señalan reducción de calcificaciones con el tratamiento postnatal continuo durante un año. De ello hemos tenido experiencias similares. Luego del lll Congreso Internacional de Toxoplasmosis Congénita (ICOCT) se han propuesto la creación de una red trans-atlántica de estudio en toxoplasmosis congénita (TARNCOT) con el fin de evaluar el tratamiento y seguimiento, sobre todo del recién nacido asintomático.

Referencias bibliográficas
1. Khan A, S Taylor, C Su et al. Composite genome map and recombination parameters derived from three archetypal lineages of Toxoplama gondii. Nucleic Acids res. 2005; 33: 2980-2992
2. Lehmann T, PL Marcet, DH Graham et al. From the Cover: Globalization and the population structure of Toxoplasma Gondii. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006; 103: 11423-11428.
3. Gómez JE. Toxoplasmosis. Zoonosis o enfermedad de origen hídrico? Biomédica. 2003; 23 (supl 1): 57-58.
4. López CA, J Díaz, JE Gómez Marín. Factores de Riesgo en mujeres embarazadas, infectadas por Toxoplasma gondii
5. The SYROCOT Study Group. Effectiveness of prenatal treatment for congenital toxoplasmosis: a metanalysis of individual patient´s data. Lancet. 2007; 369: 115-122.
6. de-la-Torre A., G. González, J Díaz-Ramirez et al. Screening by ophtalmoscopy for toxoplasma retinochoroiditis in Colombia. Am J Ophtalmol. 2007; 143:354-356.
7. Thalib L, L Gras, S Romand et al. EMSCOT. Prediction of congenital toxoplasmosis by polymerase chain reaction analysis of amniotic fluid.Br J Obstet Gynecol. 2005; 112:567-574.
8. Romand S, M Chosson, J Franck et al. Usefulness of quatitative polymerase chain reaction in amniotic fluid as early prognostic marker of fetal infection with Toxoplasma gondii. Am J Obstet Gynecol. 2004; 190:797-802.
9. Gómez-Marín JE, A de la Torre. Positive benefit  of postnatal treatment in congenital toxoplasmosis. Arch Dis Child. 2007; 92:88-89.
10. Roizen N, CN Swisher, MA Stein et al. Neurologic and development  outcome in treated congenital toxoplasmosis. Pedriatics 1995; 95:11-20.
en Armenia-Colombia. Revista de Salud Pública. 2005; 7: 180-190.