Vet. Arg. - Vol. XXX - Nº 307 - Noviembre 2013.
Dantín, A,; Mazzini, E.; Álvarez, E.; Chiappe Barbará, A.*

Resumen.
Las enfermedades dermatológicas tienen diversas y múltiples causas. Entre ellas se encuentran las deficiencias de minerales como el cobre y zinc. Particularmente las dermatopatías asociadas a estas carencias minerales se expresan en los animales luego de cierta cronicidad. El presente estudio tuvo como objetivo primario el establecer si existe relación entre los niveles de cobre y zinc en suero y en el pelo de animales con dermatopatías persistentes para posteriormente proponer un tratamiento asociado para la resolución de estas alteraciones dermatológicas.
Palabras clave: cobre, zinc, dermatopatías, carencias nutricionales.

Persistent dermatopathies in dogs and their relationship with copper and zinc serum and hair levels.
Summary.
Dermatological diseases have multiple and diverse origins. Trace elements deficiencies, especially copper and zinc are included as one of these causes. The dermatological symptoms associated with mineral deficiencies are expressed, particularly, after some chronic period of prevalence. The present study first aimed to establish the correlation between copper and zinc serum levels and hair content in animals with persistent skin diseases and finally to propose and associated treatment for the resolution of these dermatological conditions.

Keywords: copper, zinc, skin diseases, nutritional deficiencies.
*Fisiología Animal, Laboratorio de Diagnóstico de Metabolismo Óseo y Mineral. Facultad de Ciencias Veterinarias. Universidad de Buenos Aires. e-mail: [email protected]

Introducción.
En las distintas especies domésticas, al igual que en el ser humano, la calidad de los componentes de la dieta tiene una influencia directa sobre el estado de salud del individuo.
La piel es un órgano con gran actividad metabólica que presenta importantes requerimientos nutricionales. Por este motivo es habitual que sea la piel y/o el pelaje el sitio en donde, en algunos casos, se presentan los primeros signos clínicos de las carencias o desbalances nutricionales (3).
Dichas carencias pueden tener su origen en una deficiente formulación de la dieta o en la incapacidad parcial del animal para digerir, absorber o utilizar los nutrientes como resultado de enfermedades, problemas dentarios o fallas genéticas.
Por otra parte las distintas interacciones, entre los múltiples componentes de la dieta, pueden reducir la biodisponibilidad de los nutrientes y ser causal de deficiencias nutricionales relativas.
Los signos de las carencias nutricionales relacionados con las lesiones de la piel son altamente inespecíficos, diversos y variados, entre los mismos se destacan las alteraciones cutáneas caracterizadas por dermatopatías hiperqueratósicas, prurito, eritema, lesiones costrosas, foliculitis, alopecías generalizadas y progresivas observándose éstas, en forma marcada, en región periorbital y pabellones auriculares, seborrea, dermatitis perineal, escrotal o perivulvar según el sexo en cuestión (10,11).
Histológicamente es factible observar hiperplasia epitelial y característicamente paraqueratosis (10,11).
Las lesiones cutáneas o trastornos en la estructura del pelo relacionados con alteraciones nutricionales, se manifiestan luego de períodos carenciales o de desbalances relativamente largos o de cierta cronicidad. Es importante destacar que en el caso particular de las carencias minerales su evolución presenta diferentes estadíos o etapas: a. disminución de reservas pero sin manifestaciones, b. subclínica pero con disminución de valores en sangre, c. clínica con signos evidentes de carencia.
Tanto el cobre como el zinc son oligoelementos o microminerales considerados esenciales para la vida dada su implicancia en diversos sistemas enzimáticos (8, 20, 21). Por otra parte es de destacar que la dermatosis sensible al zinc es una enfermedad poco documentada en los perros, si bien ha sido notificada en muchas otras especies domésticas, siendo la resultante de una deficiencia absoluta o relativa en zinc (9).
El zinc cumple múltiples funciones en el organismo al formar parte constitutiva de numerosas metaloenzimas, como la anhidrasa carbónica, alcohol-deshidrogenasa, glutámico deshidrogenasa, superóxido dismutasa, malonildialdehído, carboxipeptidasa y fosfatasa alcalina entre otras (13,15,19,20,21). También desempeña funciones estructurales al formar parte de metaloproteínas, participa como cofactor de la ARN y ADN polimerasas en la síntesis de ácidos nucleicos sobre todo en aquellos tejidos que tienen una gran tasa de división celular, actúa como estabilizador de membranas celulares, interviene en los procesos de cicatrización e inmunidad (22), en la organogénesis fetal, en el mantenimiento de la función reproductiva normal, en el crecimiento y desarrollo del animal adulto y en la agudeza del gusto y el olfato. El zinc es indispensable para la formación y el almacenamiento de insulina a pesar que no forma parte integrante de la molécula ni es necesario para su acción fisiológica.
El zinc ingresa al organismo vía oral, se absorbe en el intestino delgado, se transporta en plasma unido a proteínas y se almacena en hígado, en el hueso, la piel, tejido muscular, células sanguíneas y demás componentes de la masa celular corporal.
Respecto a la primera fase de la carencia mineral, disminución de reservas, es importante destacar que el estrés oxidativo es causal de disminución del zinc en el organismo al generar un agotamiento de las reservas corporales del mineral. Los micronutrientes (Cu, Zn, Se, Fe y Mn) son componentes esenciales de ciertos antioxidantes endógenos. Por ejemplo, el cobre y el zinc son necesarios para la actividad de la superóxido dismutasa (SOD) (2).
Diversos informes documentan el compromiso de las defensas antioxidantes endógenas y el aumento de los productos de la peroxidación en sangre indicando así el rol de los radicales libres y el estrés oxidativo en varias enfermedades infecciosas e inflamatorias de los animales domésticos.
Puesto que la piel es la más externa barrera de defensa del organismo se encuentra expuesta tanto a pro-oxidantes endógenos como exógenos (ambientales). Los radicales libres y el estrés oxidativo juegan un importante rol en la patogenia de varias enfermedades alérgicas e inflamatorias de la piel (2,10).
Por otra parte el cobre es un oligoelemento esencial para numerosos procesos biológicos ya que es cofactor o grupo prostético de una variada cantidad de enzimas como ceruloplasmina, lisil-oxidasa, superóxido dismutasa y dopamina β-monooxigenasa (14,17,18,19,20). Su absorción se produce en el intestino delgado por un mecanismo de difusión facilitada, proceso que se ve dificultado cuando en la dieta hay un exceso de fibras, fitatos o de algún otro mineral con el que compite por los sitios de absorción (Ca, Zn) (22). Dentro del enterocito se liga a una proteína (metalotioneína) con la que comparte afinidad con el zinc, siendo la disponibilidad celular de metalotioneína la determinante de la capacidad de absorción del enterocito.
Una vez absorbido se liga en un 90% a la ceruloplasmina y el resto a las albúminas, transcupreína y otras proteínas plasmáticas, siendo de esta manera transportado hacia el hígado donde es captado por metalotioneínas hepáticas para su almacenamiento o incorporado a cuproproteínas.
Las metalotioneínas, proteínas ricas en cisteína fijadoras de cobre y otros microminerales son almacenadas con los lisosomas hepáticos y en las situaciones de carencia el mineral es secretado al plasma y nuevamente captado por la ceruloplasmina que lo distribuye por todo el organismo.
El transporte del cobre en todos estos procesos se realiza gracias a unas proteínas especializadas denominadas chaperonas cúpricas y por varias ATPasas cuprodependientes llamadas proteínas de Menkes (14).
El cobre es excretado del organismo por la vía biliar y luego se completa la misma a través de la materia fecal.

La homeostasis del zinc se describe en el esquema Nº 1 y la del cobre en el esquema Nº 2.

Como ya hemos mencionado las carencias o alteraciones del metabolismo del cobre y del zinc no se hacen manifiestas en forma inmediata ya que presentan un tiempo de latencia durante el cual se utiliza la reserva preexistente en el organismo del micromineral en cuestión.
El objetivo de este trabajo fue establecer si existe relación entre los niveles de cobre y zinc en suero y pelos y la resolución de alteraciones dermatológicas persistentes.

Materiales y métodos.
Diseño experimental:
Se trabajó con 49 caninos, de ambos sexos, de 2- 14 años de edad, alimentados con dietas balanceadas comerciales de calidad súper Premium y sin suplementación extra mineral.
Los animales fueron divididos inicialmente para el muestreo en dos grupos. El grupo A (n 35) compuesto por animales que no presentaban clínicamente signos dermatológicos y el grupo B (n 14) compuesto por animales con signos clínicos dermatoloógicos. Sin embargo, posteriormente en base a los resultados de cobre y zinc obtenidos el grupo A fue subdividido en A1 y A2.
En una primera etapa del trabajo se extrajo sangre por punción de venas safena externa y cefálica antebraquial de los animales agrupados, recolectándose la muestra en tubos plásticos. Las muestras de sangre se centrifugaron a 5000 rpm durante 25 minutos, separándose el suero obtenido para su posterior análisis. Se determinó fósforo, calcio, magnesio, cobre y zinc séricos en los 49 animales.
Por otra parte se tomaron muestras de pelos de cada paciente, de la zona abdominal desde la raíz.

El procesamiento de los pelos se efectuó según la siguiente técnica:
a) Lavado del pelo con detergente no iónico.
b) Enjuague con agua destilada.
c) Secado a 90° C.
d) Digestión ácida con ácido perclórico al 10% y ácido nítrico y calentamiento en baño de arena.
e) Se llevó a volumen con agua bidestilada.
f) Se procedió a la medición de los microminerales cobre y zinc.

Los valores de cobre, zinc, magnesio y calcio en suero y el cobre y zinc en pelo se determinaron por espectrofotometría de absorción atómica (Shimadzu AA 646, Kyoto, Japan). Y el fósforo en suero fue determinado por la método colorimétrico de Baginski, Foa y Zak (24).
Análisis estadístico.
Una vez obtenidos los resultados estos fueron analizados estadísticamente. Se calculó los valores medios y desvío standard (DS) de las variables en estudio. Se uso ANOVA para determinar si existía diferencia significativa en los parámetros evaluados entre los distintos grupos. Se consideró que existía diferencia significativa para un nivel de significación de p≤0.05. En los parámetros que presentaron diferencias significativas entre los grupos mediante el ANOVA se estableció la diferencia intergrupos con el test de Tukey de comparaciones múltiples.
Por otra parte se comparó el valor medio y desvío standard de los animales del grupo normales (A1) con los valores medio de referencia de nuestro laboratorio (27) por medio del test de Student.
Tratamiento.
En la segunda etapa del estudio se realizó el tratamiento de los caninos sintomáticos (B) y de los subclínicos (A2). En este caso el protocolo convencional para dermatitis, antibióticoterapia derivado de las cefalosporinas y tratamiento local antiséptico con iodopovidona, fue reemplazado por cefalosporinas asociada a zinc (2.5 mg/Kg de gluconato de zinc) y se acompaño con gluconato de zinc y de cobre por vía inyectable (Zincumin, Laboratorio Capaul). Este último tratamiento inyectable también, se le instauró a los animales del grupo subclínico. Los resultados de esta segunda etapa de la evolución post tratamiento son individuales en función de cada caso clínico. Al momento de recabar más casos clínicos será posible analizar los resultados poblacionales de los casos clínicos tratados.

Resultados.
Luego del análisis bioquímico de las muestras surgió del grupo A un subgrupo denominado A1 (n 22) compuesto por animales sanos tanto clínica como bioquímicamente y un subgrupo denominado A2 (n 13) animales que no presentaban signos clínicos, pero bioquímicamente sus parámetros estaban por fuera del rango de referencia para los minerales estudiados.

En el grupo B además de las alteraciones clínicas se encontraron alteraciones significativas en los valores plasmáticos de cobre y zinc respecto de los valores de referencia de nuestro laboratorio (27) y otros (11,13).

En la tabla 1 se presentan los valores medios de los minerales en suero en los distintos grupos en estudio.

En el grupo normales (A1) los valores medios y desvío standard de cobre y zinc séricos respectivamente, 144.55±48.28 y 308.68±36.957 (µg/dl), no presentaron diferencias significativas con los valores de referencia de nuestro propio laboratorio. Por otra parte, si bien el valor medio de cobre en el grupo de animales subclínicos (A2) (114.18±35.90) resultó menor al observado en los animales normales, no se observó diferencia significativa entre estos dos grupos (p>0.05). Al igual que el zinc que también resultó inferior al observado en el grupo de los normales (152.96±86.58) pero con un p>0.05. El grupo de sintomáticos (B) en cambio presentó diferencias significativas para el cobre y el zinc sérico respecto de los otros dos grupos estudiados, se observaron valores medios de 68.25±14.39 y 76.22±23.15 para el cobre y zinc respectivamente. Entre los normales y los subclínicos no se observó diferencia significativa para el cobre y el fósforo, mientras que para el zinc se observó diferencia significativa (p<0.001) entre estos dos grupos. En el grupo de animales con sintomatología clínica en la mayoría de ellos se presentaban asociados valores subnormales de cobre y zinc séricos. Y además en aproximadamente el 75 % de ellos se observó valores subnormales de fósforo sérico. En conjunto el grupo sintomático fue el que presentó niveles de minerales séricos más bajos. Los valores hallados de cobre y zinc en las muestras de pelo presentaron resultados muy variables que resulto en un amplio desvío estándar, motivo por el cual al momento no se han podido obtener conclusiones finales al respecto. En las fotos pre y post-tratamiento (1 a 14) se presentan algunos de los casos estudiados. Se observa la evolución de los pacientes con alteraciones dermatológicas luego del tratamiento con suplementación cobre- zinc adicionado al tratamiento convencional. Y en la tabla 2 se detallan los valores individuales de fósforo, cobre y zinc sérico en pacientes sintomáticos pre y post tratamiento.

Paciente 1: fotos 1 a 5
Paciente 2: fotos 6 a 11

Paciente 3: fotos 12 a 14

Foto 1,2,3: Schnauzer mini, 5 años con dermatopatías pre-tratamiento.

Foto 4 y 5: Schnauzer mini, post-tratamiento con cefalexina 250 mg cada 12 hs + shampoo queratolítico y antiséptico +
Cu y Zn inyectable.

Foto 6, 7 y 8: rhodesian, 8 años, dermatopatía localizada en flanco derecho pre-tratamiento.

Foto 9,10 y 11: Rhodesian, post-tratamiento con cefalexina 250 mg cada 12 hs + shampoo queratolítico y antiséptico +

Cu y Zn inyectable

Flanco derecho sin piodermia ni alopecias localizadas

Por otra parte se observó una correlación negativa entre los niveles séricos de oligoelementos valorados y la extensión de la lesión dermatológica o la gravedad de la sintomatología clínica (score de 1 a 4). Si bien hasta el presente se han obtenido buenos resultados clínicos y bioquímicos individuales post- tratamiento con la suplementación cobre- zinc adicional en los animales con sintomatología clínica, aún se debe completar un mayor número de animales tratados en los grupos subclínicos y clínicos a fin de establecer conclusiones generales respecto del tiempo necesario para que se normalicen los valores de Cu y Zn post-tratamiento. Finalmente no se encontró diferencia significativa entre los valores de referencia y los valores determinados en el grupo control de esta experiencia (p> 0.05).

Discusión.
En varias especies domésticas se ha informado la presentación de lesiones dermatológicas asociadas a la carencia o desbalance crónico de zinc y cobre (1,4,5,6,7,9,11,13). Es de destacar que las deficiencias de microminerales se transmiten durante el período gestacional, y al nacimiento la cría no cuenta con las reservas prenatales en los órganos de depósito, esto lleva a que en muchos casos se relacione las patologías asociadas con trastornos genéticos (12). En 1986, Jezyk et al. (26), reportan por primera vez en perros bull terriers, un cuadro clínico similar a la severa deficiencia de zinc observada en otras especies, como el cerdo. Esta entidad, en los perros de esta raza, está asociada predominantemente con alteraciones en la piel y las uñas, dificultades en la ingesta, alta susceptibilidad a infecciones bacterianas en el tracto gastrointestinal y respiratorio y anormalidades en el comportamiento. Histológicamente, las lesiones en la piel fueron caracterizadas, también en el perro así como en el cerdo y el bovino, como marcada hiperqueratosis y paraqueratosis (25). Como ya hemos mencionado las carencias minerales presentan distintos estadios en su evolución clínica y en los dos primeros estadios, disminución de reservas y fase subclínica, el diagnóstico resulta difícil. Además los resultados de la determinación de microminerales en materiales biológicos presentan valores variables por lo que confirmar la existencia de una deficiencia, no siempre resulta una tarea fácil (20). Yur et all en un trabajo realizado a partir de 20 perros entre 3 y 6 años de edad encontraron niveles de zinc séricos de 147.3±10.4 y plasmáticos de 225.1±46 mg/dl (23), valores más bajos a los hallados en el grupo de normales en este trabajo (308.68 ±36.957). Sin embargo es importante destacar que las variaciones halladas en el zinc sérico pueden estar relacionadas no solo con el nivel del mineral en la dieta sino también con las posibles interferencias en la absorción intestinal. Ya que elevados contenidos de otros minerales como el calcio, cobre, hierro y en menor medida molibdeno y cadmio así como los fitatos pueden ser causa de su carencia al interferir en su normal absorción intestinal neta (8,20).
Los valores de cobre pueden también verse afectados por el contenido del micromineral en la dieta y su absorción en intestino. Y además estos valores son susceptibles de sufrir aumentos en casos de estrés crónico e infecciones por aumento en la síntesis de ceruloplasmina (20). Es por ello que la evaluación a realizar debería hacerse en función de una serie de resultados y no solo de la medición de los minerales en sangre. Por este motivo se plantea agregar mediciones como podrían ser las obtenidas en muestras de orina y pelo. Sin embargo, como se dijo anteriormente, en nuestro estudio los valores en los análisis de pelo presentaron resultados muy variables. Lo que sí puede resultar interesante es que la determinación de la concentración de los niveles de mineral en los cortes sucesivos del pelo nos permitió detectar la cronicidad y evolución de la carencia instalada.
En general se observa con mayor frecuencia dermatopatías asociadas a la deficiencia de zinc probablemente por las características en el comportamiento de las reservas del mineral. Por su parte la alteración en el color del pelaje se asocia más directamente al déficit de cobre. Es de destacar que las reservas fijas de este último son en general más abundantes que las de zinc (20, 21). En los perros jóvenes con carencia de zinc es particularmente común el hallazgo de linfoadenopatía generalizada mientras que en los animales adultos los principales signos de carencia de zinc se manifiestan en la piel.

Las deficiencias de zinc en el perro pueden presentarse de tres formas (6,7,9,10):

• Síndrome I: se produce por una deficiencia hereditaria en la absorción intestinal de zinc. Los animales afectados suelen requerir una suplementación del micromineral a lo largo de toda su vida. Existe una predisposición en razas nórdicas como el siberian husky, samoyedo y alaskan malamute.

• Síndrome II: ocurre en animales jóvenes y adultos alimentados con dietas deficitarias en zinc o que presenten sustancias quelantes como el cobre, calcio, fitatos (presentes en cereales) (21). Estas llevan a un síndrome tipo II dado que si bien puede existir un correcto aporte de zinc en el alimento, estas sustancias compiten por el mismo en el proceso de absorción intestinal, dando lugar también a un bajo nivel sérico de zinc.

• La acrodermatitis enteropática es un tipo diferencial de patología que ha llevado a que algunos autores la consideren como un síndrome independiente o síndrome III. Esta patología es característica del Bull Terrier, se caracteriza por dermatitis progresiva, retraso del crecimiento, comportamiento anormal, diarrea y bronconeumonía (7). Los animales que padecen acrodermatitis enteropática pueden presentar signos clínicos de la enfermedad a edades bien tempranas (16). Desde las 8 semanas de edad se pueden observar diversas lesiones dermatológicas como pápulas, pústulas eritematosas y dermatitis exfoliativa que se pueden presentar en cabeza (particularmente hocico, orejas y uniones mucocutáneas) y en extremidades distales. Los animales afectados suelen presentar concentraciones plasmáticas variables de zinc y no siempre responder clínicamente a la suplementación dietética (7).

En el sistema linfohematopoyético se suele presentar diferentes grados de atrofia del timo y de los ganglios linfáticos así como también atrofia y disminución de la pulpa blanca del bazo (7). La acrodermatitis enteropática en humanos, con fuerte componente genético, comparte características clínicas y patológicas con la acrodermatitis en Bull Terriers. Los pacientes humanos a menudo responden positivamente a la suplementación con zinc, a diferencia del Bull Terrier que es más refractario al tratamiento. Una deficiencia de zinc en el ganado bovino es una enfermedad hereditaria conocida como rasgo letal de la A46 (7,12). Esta patología comparte signos clínicos similares a la acrodermatitis enteropática y es muy sensible a la terapia con zinc (7). Según White et al., sobre un estudio en caninos de 41 casos estudiados las lesiones más comúnmente encontradas fueron costras, alopecias, eritema y prurito. Particularmente 32 pacientes presentaron lesiones perioculares, unos 25 caninos en región perioral, 13 en las almohadillas del carpo o del pie, 13 en la pinna, 9 en plano nasal, 9 en región perigenital, 8 en el hocico, 7 en los miembros distales, 5 en región perianal y 5 en los codos.
Las lesiones halladas no fueron necesariamente simétricas y como enfermedades concurrentes se encuentran pénfigo foliáceo, lupus eritematoso discoideo y atopía (6). En nuestra experiencia predominaron las lesiones clínicas ubicadas en tronco y cara interna de ambos miembros posteriores y no hemos consignado lesiones ni en región perioral ni en plano nasal. En la biopsia de la piel los signos más comúnmente hallados fueron hiperqueratosis -paraqueratosis y acantosis. Se presentaron también infiltrados inflamatorios perivasculares y/o perifoliculares como infiltrados mononucleares y linfocítico-plasmocíticos aunque el grado y tipo de células de la inflamación variaban considerablemente. Un punto a tener en cuenta es que la biopsia de piel no presenta signos patognomónicos (6). Además de las patologías dermatológicas también es factible encontrar una depresión del apetito al estar disminuidos el gusto y el olfato por lo que en el largo plazo se puede observar emaciación en los animales afectados. Son comunes las infecciones de piel secundarias causadas por bacterias o por Malassezia pachidermatis (13). De acuerdo a la observación clínica, muchos casos de dermatopatías tratadas con las medicaciones convencionales como antibióticos de última generación, corticoides, cremas, ungüentos y antisépticos en distintas soluciones presentan una buena evolución inicial pero con un elevado índice de recidivas. El tratamiento de la deficiencia de zinc y/o cobre consiste básicamente en la suplementación del mineral, ya sea por vía oral, inyectable o en forma tópica, de acuerdo a las dosis recomendadas para el paciente en cuestión. Asimismo la suplementación elevada produce signos de toxicidad entre los que se encuentran: interferencia y disminución en el estatus corporal de cobre pudiendo cursar la hipocuprinemia con anemia, leucopenia y neutropenia. Al respecto se ha demostrado también que la toxicidad por zinc puede aumentar el riesgo de padecer ciertas enfermedades oncológicas como el cáncer de próstata y disminución de la función inmune (21). Como se explicó anteriormente en la actualidad nos encontramos en la segunda etapa del estudio, es decir, en el tratamiento individual y no grupal por lo que los resultados obtenidos de esta etapa son individuales en función de cada caso clínico. Cada animal va a ir restableciendo sus valores de cobre y zinc de acuerdo a su carencia y respuesta al tratamiento.
A pesar de obtener resultados con mucha dispersión (alto SD) en el análisis del pelo, se plantea la siguiente propuesta para futuras experiencias: realizar inicialmente un muestreo de base para cada animal, con un corte de pelo al ras de un mechón abundante para evaluar en él la concentración de minerales. Luego instaurar un tratamiento adecuado, según la carencia primaria detectada, y seis meses después realizar en la misma zona un corte de pelo de reposición con el objeto de trabajar con las diferencias de concentración mineral respecto del basal.

Conclusión.
La piel es el órgano más grande de la economía y por lo tanto presenta una gran capacidad de reserva de minerales. Es por ello que las alteraciones dermatológicas muy rara vez se manifiestan en forma inmediata al momento de iniciarse el déficit, siendo predominantes las carencias crónicas.
La presentación de estas lesiones es diversa variando desde signos leves hasta casos con afecciones que comprometen seriamente la vida del paciente.La diversidad de signos se debe a una multitud de causas de muy distinto origen que se potencian y complementan entre ellas. Por tal motivo no se debe dejar de tener en cuenta en las patologías crónicas de la piel la evaluación del perfil mineral tanto en sangre como en el pelo dado que en muchas ocasiones un desbalance actúa como cofactor etiológico.
Proponemos una tercera etapa una vez normalizados los individuos con signos clínicos para valorar nuevamente las concentraciones macro y microminerales ya que hasta el presente sólo se han valorado casos individuales.

Bibliografía

1. Van Den Broek AHM, Thoday KL. Skin disease in dogs associated with zinc deficiency: a report of five cases. J Small Anim Pract 27: 313-323. (1986)
2. Umesh D, Ranjan R, Kumar N, Sharma MC, Swarup D, Sharma B, Kataria M Changes in oxidative stress indices, zinc and copper concentrations in blood in canine demodicosis. Veterinary Parasitology 154: 98–102 (2008)
3. Kirby NA, Hester SL, Rees CA, Kennis RA, Zoran DL, Bauer JE. Skin surface lipids and skin and hair coat condition in dogs fed increased total fat diets containing polyunsaturated fatty acids. Journal of animal physiology and animal nutrition 93: 505- 511 (2009).
4. Marsh KA, Ruedisueli FL, Coe SL, Watson TDG Effects of zinc and linoleic acid supplementation on the skin and coat quality of dogs receiving a complete and balanced diet. Veterinary dermatology 11: 277-284 (2000).
5. Cunningham IJ Some biochemical and physiological aspects of copper in animal nutrition. Rowett Research Institute (1931).
6. White SD, Bourdeau P, Rosychuk RAW, Cohen B, Boennberger T, Fieseler KV, Ihrke P, Chapman PL, Schultheiss P, Zur G, Cannon A, Outerbridge C. Zinc- responsive dermatosis in dogs: 41 cases and literature review. Veterinary dermatology 12: 101- 109 (2001).
7. Campbell GA, Crow D. Severe Zinc Responsive Dermatosis in a Litter of Pharaoh Hounds. J VET Diagn Invest 22: 663- 666 (2010).
8. Thoday KL. Diet-related zinc-responsive skin disease in dogs: a dying dermatosis? Journal of Small Animal Practice 30: 213-215 (1989).
9. Hensel P. Nutrition and skin diseases in veterinary medicine. Clinics in Dermatology 28: 686–693 (2010).
10. Romanucci M, Bongiovanni L, Russo A, Capuccini S, Mechelli L, Ordeix L, Della Salda L. Oxidative stress in the pathogenesis of canine zinc-responsive dermatosis. Veterinary Dermatology 22: 31–38 (2010).
11. Logas D, Kunkle GA, McDowell L. Comparison of serum zinc levels in healthy systemically III and dermatologically diseased dogs. Veterinary dermatology 4,2: 61-64 (1993).
12. Smits B, Croft DL, Abrams- Ogg ACG. Case report: Lethal acrodermatitis in bull terriers: A problem of detective zinc metabolism. Veterinary dermatology 2: 91-96 (1991).
13. Watson TDG. Diet and Skin Disease in Dogs and Cats. American Society for nutritional sciences (1998).
14. Rosa DE, Mattioli GA. Metabolismo y deficiencia de cobre en los bovinos. Analecta veterinaria 22,1:7-16 (2002).
15. Torres Acosta R, Bahr Valcarcel P. El zinc: la chispa de la vida. Revista cubana pediátrica (online) 76, 4 ISSN 0034- 7531 (2004).
16. Álvarez P, Pais ME, Henández M, Soliani A, García Díaz R. Acrodermatitis enteropática. Arch Argent Pediatr 105(6):532-544. Versión on-line ISSN 1668-3501Final del formularioPrincipio del formularioFinal del formulario (2007). Principio del formulario

17. Mejía OR, Ruiz M, Clavijo Grimaldi D, García GA, Ruiz Astrid L, García Cardona A, Casadiego CA. Bases biológicas y patobiológicas humanas del metabolismo del cobre. Universitas Médica 47,1: 55-72 (2006).

18. Quiroz-Rocha GF, Bouda J. Fisiopatologia de las deficiencias de cobre en rumiantes y su diagnóstico. Vet. Mex. 32 (4): 289-296 (2001).

1. Hernández Fernández CM, Estévez AI. Función del cinc en la recuperación inmunonutricional de lactantes malnutridos. Rev Cubana Aliment Nutr 14 (1):65-70 (2000).
2. Unger M, Chiappe Barbará MA. Importancia fisiológica de los microminerales en el metabolismo óseo. Redvet 1695-7504, vol IX, núm 10 (2008).
3. Rubio C, González Weller D, Martín-Izquierdo RE, Revert C, Rodríguez I, Hardisson A. El zinc: oligoelemento esencial. Nutr. Hosp. 22(1):101-107 (2007).
4. De Simone EA, Bottini JM, Alvarez E, Chiappe Barbará A. Association between low serum zinc concentration and hypogammaglobulinemia in foals of different age categories. Journal of Equine Veterinary Science 33:401-405 (2013).
5. Yur F, Bildik A, Belge F, Kilicalp D. Serum, plasma and erythrocyte zinc levels in various animal species. Vet. Derg.13 (1-2):82-83 (2002).
6. Baginski ES, Foa PP, Zak B. Microdetermination of inorganic phosphate, phospholipids and total phosphate in biological materials. Clin Chem 13:326–332 (1967).
7. Mc Ewan NA, Mc Neil E, Thompson H, Mc Candlish IA. Diagnostic features, confirmation and disease progression in 28 cases of lethalacrodermatitis of bull terriers J Small Animal Pract 41,501-507 (2000).
8. Jezyk PF, Haskinsm E, Mackay- Smitwh E,Pattersdo NF. Lethal acrodermatitis in Bull Terriers. J Am. Vet. Med. Assoc 188: 833-839 (1986).
9. Laboratorio de Diagnóstico de Metabolismo Óseo y Mineral Facultad de Ciencias Veterinarias.UBA. Valores de referencia.

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