Dr. Juan Francisco Borrego.

Estadiaje
El estadiaje en los melanomas orales suele ser bastante simple. La información mínima necesaria incluye una historia completa, hemograma, bioquímica, UA, radiografías torácicas (3 vistas) y un aspirado de los ganglios (ipsilateral y contralateral debido a la gran variabilidad en los patrones de drenaje linfático) exista o no linfadenomegalia. Williams & Packer describieron que en los casos donde existía linfadenomegalia hasta un 70% de los pacientes tenían metástasis, pero lo que era mas importante en ese estudio es que hasta el 40% de los casos donde no existía linfadenomegalia también presentaban metástasis. La realización de una ecografía abdominal no es imprescindible en el caso de melanomas orales debido a la baja tasa de metástasis en órganos abdominales.

Tratamiento
El tratamiento para los perros que se presentan sin enfermedad metastásica después de realizar el estadiaje comienza por un buen control tumoral local. La cirugía es el método más efectivo a la hora de intentar conseguir el control tumoral local, ya que comparado a otras modalidades es una técnica mas rápida, con mayores oportunidades de obtener una cura y un precio normalmente menor que otras modalidades terapéuticas. Debido a lo infiltrativo de este tumor a nivel local, las cirugías suelen implicar amplias maxilectomías o mandibulectomías parciales. A pesar de que este tipo de cirugía conlleva una importante morbilidad, el grado de satisfacción de los dueños es superior al 90%. Es importante recordar la importancia de realizar un estadiaje concienzudo ya que la presencia de metástasis cambia drásticamente el tipo de cirugía a emplear, pudiendo valorar tratamiento sistémico u otras terapias paliativas en su lugar.

La radioterapia juega un papel muy importante en los casos de melanoma que no se puede/quiere realizar una cirugía, existe presencia de metástasis en ganglios linfáticos o si el melanoma se ha extirpado con márgenes incompletos. Los melanomas presentan una radiosensibilidad especial en cuanto a que no suelen responder a los protocolos con muchas fracciones de pequeña intensidad (ej, 3-4Gy), que representan la inmensa mayoría de los protocolos utilizados, respondiendo mucho mejor a protocolos hipofraccionados con dosis de aproximadamente 6-9 Gy de manera semanal para una dosis total de 24-36 Gy. Los resultados utilizando estos protocolos son bastante buenos con tasas de respuestas completas que oscilan entre el 53-69% y tasas de respuestas parciales del 25-30%. Desafortunadamente las recidivas y/o las metástasis son frecuentes en estos estudios. Otras terapias que se han descrito incluyen implantes de cisplatino intralesionales, electroquimioterapia con bleomicina, así como muchas otras, sin que se haya generalizado su uso y siendo la tasa de recidivas bastante alta.

El carboplatino esta considerado el fármaco quimioterápico de elección basado en el estudio donde se obtuvo una tasa de respuestas del 28% en perros con melanomas no reseccionables (aunque solo un caso tuvo una respuesta completa). Un estudio reciente evaluaba el fármaco en casos de 17 casos de melanoma donde la cirugía no había sido completa en la inmensa mayoría de los casos (15/17) y solo dos pacientes eran un estadio I, siendo los restantes estadios II y III, grupos que a priori deberían tener un peor pronóstico. La supervivencia media fue de 440 días. A pesar de ser un estudio retrospectivo con pocos casos abre la puerta a que se estudie en detalle su utilidad en enfermedad microscópica residual como tratamiento adyuvante postquirúrgico. Otros dos estudios han evaluado el uso del carboplatino en conjunción con la radioterapia (con o sin cirugía) sugiriendo que la quimioterapia no era efectiva a la hora de prevenir metástasis o prolongar al supervivencia.

Usado junto a piroxicam la tasa de respuesta descrita es de un 18%. Existen otras publicaciones usando diversos fármacos como puede ser melfalan, dacarbazina o doxorubicina con escaso éxito y un número reducido de casos tratados. Los estudios realizados hasta la fecha no son muy buenos por multitud de razones, pero aun así parece que se trata de un tumor bastante quimioresistente al igual que ocurre en medicina humana, por lo que necesitamos nuevas terapias desesperadamente.

Los tratamientos de inmunoterapia representan una opción real para el tratamiento de esta enfermedad. Algunas de las estrategias utilizadas hasta la fecha en veterinaria incluyen el uso de vacunas de células tumorales autólogas (con o sin transfección de citoquinas inmunoestimulatorias y/o antígenos de diferenciación melanosomal),vacunas de células tumorales alogénicas transinfectadas con IL2 o GM-CSF, L-MTP-PE, DNA ligado fas intralesional, superantigenos bacterianos junto con factores estimuladores de las colonias de macrófagos o IL2 como adyuvantes, y por último vacunas de células dendríticas. En todos los casos se han obtenido respuestas, aunque muchas de estas técnicas/productos son caros, difíciles de conseguir y a veces no aptas para todos los pacientes.

El ejemplo es la vacuna autóloga que distribuye la Universidad de Wisconsin por el resto de USA, donde hay que mantener cultivos y líneas celulares activas de tal manera que se genere la vacuna de forma individualizada dependiendo de la necesidad del paciente. Es por eso que en muchos casos no se pueden comercializar. La vacuna comercial ONCEPT (Merial) a pesar de ser relativamente difícil de conseguir fuera de USA, es una opción de tratamiento. Se trata de una vacuna con ADN xenogénico. El ADN de la tirosinasa de humana, enzima vital para los melanocitos, es más fácil de purificar en grandes cantidades, introduciéndolo en un plásmido bacteriano unido a una región promotora. Utilizando una pistola intramuscular o intradermal en este caso se introduce en el paciente las células dendríticas locales siendo capaces de presentar el antígeno transcrito y traducido en el contexto del complejo mayor de histocompatibilidad y moléculas coestimulatorias siendo capaces de montar una respuesta inmune contra la tirosinasa de las células tumorales

A pesar de que la vacuna se ha utilizado de forma generalizada durante más de 5 años en USA son solo dos los artículos publicados (uno con datos favorables y otro negativos). Existe una opinión generalizada en la comunidad científica en oncología que los datos de los estudios que disponemos pueden ser sesgados debido al número de casos reducidos, poblaciones no uniformes, número de pacientes eliminados/censurados en estos estudios, la gran cantidad de información existente que demuestra una gran variabilidad en el comportamiento y agresividad de los melanomas, la poca idoneidad al usar controles históricos y la presencia de datos contradictorios. Todo esto sugiere que la eficacia de la Vacuna ONCEPT a día de hoy no se ha definido con propiedad. Debido a que es un producto que no presenta casi efectos secundarios y que puede haber un potencial de beneficio para el paciente es una opción a discutir con los clientes, pero requiere una conversación en detalle acerca de los pros y contras de la utilización, planteándoles unas expectativas razonables basadas en el nivel de evidencia científica existente.

Otras terapias.
Un reciente estudio en ratones xenotransplantados con melanomas caninos demostró que la utilización de ciclofosfamida junto con piroxicam presentaba actividad antiangiogénica disminuyendo no solo la cantidad si no la calidad de los vasos sanguíneos. Este estudio sientas las bases para la realización de estudios en nuestras mascotas con melanoma para determinar si la terapia metronómica puede formar parte del arsenal de fármacos disponibles contra esta enfermedad. Un grupo japonés presentó resultados preliminares en el VCS 2013 usando la ciclofosfamida y piroxicam como tratamiento adyuvante tras cirugía en 73 casos aunque las conclusiones sobre su efectividad son precipitadas debido a los diferentes tratamientos en cada grupo y escaso número de casos por grupo. En la misma línea usando una terapia antiangiogénica el grupo de especialistas en Oncología de AVEPA (España) ha presentado recientemente un estudio retrospectivo usando fosfato de toceranib donde evidenciaron una respuesta completa en un caso así, como enfermedad estable en varios pacientes, sugiriendo un beneficio clínico en los citados pacientes.

Bibliografía
1. Bergman PJ, Kent Ms, Farese JP. Melanoma. 321-334 In: Withrow, Macewen´s Small Animal Clinical Oncology. (5th Ed) St, Louis, MO, Saunders/Elsevier, 2012.

2. Dank G, Rassnick KM, Sokolovsky Y et al. Use of adjuvant carboplatin for treatment of dogs with oral malignant melanoma following surgical excision. Vet Comp Oncol. 2014 Mar;12(1):78-84

3. Smedley RC, Spangler WL, Esplin DG et al. Prognostic Markers for Canine Melanocytic Neoplasms: A Comparative Review of the Literature and Goals for Future Investigation. Veterinary Pathology 2011.
48(1) 54-72

4. Simpson RM, Bastian BC, Michael HT et al. Sporadic naturally occurring melanoma in dogs as a preclinical model for human melanoma. Pigment Cell Melanoma Res. 2014 Jan;27(1):37-47

5. Vail, D. M. (2013), Levels of evidence in canine oncology trials—a case in point. Veterinary and Comparative Oncology, 2013. 11: 167–168.

Citología de melanoma poco diferenciado donde no hay mucha presencia de gránulos de melanina

Melanoma oral

Melanoma oral en la mucosa de la comisura labial

Melanoma oral

Administración de la vacuna oncept de Merial en la cara interna del muslo

Respuesta en un caso donde se utilizó la vacuna de melanoma ONCEPT de Merial junto con radioterapia fraccionada

Respuesta en un caso donde se utilizó la vacuna de melanoma ONCEPT de Merial junto con radioterapia fraccionada

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